[發(fā)明專利]一種(S)-卡巴拉汀的不對稱合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310228463.9
• 申請日: 2013-06-09
• 公開（公告）號: CN103319374A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張海軍;吳曉明;周平
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫佰翱得生物科學(xué)有限公司
• 主分類號: C07C271/44
• 分類號: C07C271/44;C07C269/00
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1.一種(S)-卡巴拉汀的不對稱合成方法，包括如下步驟：

(1)以間羥基苯甲醛(化合物1)為起始原料，與R-叔丁基亞磺酰胺反應(yīng)生成(R，E)-3-羥基-苯亞甲基叔丁基亞磺酰胺(化合物2)；

(2)使(R，E)-3-羥基-苯亞甲基叔丁基亞磺酰胺與甲基格氏試劑發(fā)生加成反應(yīng)，生成具有光學(xué)活性的(R)-N-((S)-1-(3-羥基苯基)乙基)-2-叔丁基亞磺酰胺(化合物3)；

(3)使(R)-N-((S)-1-(3-羥基苯基)乙基)-2-叔丁基亞磺酰胺(化合物3)依次經(jīng)水解，與甲醛進(jìn)行Eschweiler-Clarke反應(yīng)合成中間體(S)-1-(3-羥基苯基)-N，N-二甲基乙胺(化合物5)；

(4)使(S)-1-(3-羥基苯基)-N，N-二甲基乙胺(化合物5)與甲乙氨基甲酰氯進(jìn)行酯化，得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯(即(S)-卡巴拉汀(化合物6))。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng)中，間羥基苯甲醛(1)與叔丁基亞磺酰胺的摩爾比為1∶1～2∶1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng)在脫水劑存在下進(jìn)行。

4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項的方法，其特征在于，步驟(2)中使用的甲基格式試劑為甲基溴化鎂。

5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于，所述(R，E)-3-羥基-苯亞甲基叔丁基亞磺酰胺(2)與甲基溴化鎂格氏試劑的摩爾比為1∶1～1∶10。

6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項的方法，其特征在于，在步驟(3)中，化合物3的水解反應(yīng)中使用無機酸。

7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于，所述無機酸為鹽酸、稀硫酸和/或稀磷酸。

8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項的方法，其特征在于，在步驟(3)的Eschweiler-Clarke反應(yīng)中，使(S)-1-(3-羥基)苯基乙胺(4)與甲酸和甲醛在密閉反應(yīng)體系中反應(yīng)。

9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項的方法，其特征在于，在步驟(4)中，反應(yīng)在無機堿存在下進(jìn)行。

10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于，所述無機堿為無水碳酸鉀、無水碳酸鈉和/或碳酸氫鈉。

11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

(1)(R，E)-3-羥基-苯亞甲基叔丁基亞磺酰胺(2)的合成

在氮氣保護(hù)下，將間羥基苯甲醛(1)和R-叔丁基亞磺酰胺溶于二氯甲烷中，所述間羥基苯甲醛(1)與叔丁基亞磺酰胺的摩爾比為1∶1～2∶1；再加入無水硫酸銅，所述叔丁基亞磺酰胺與無水硫酸銅的摩爾比為1∶2～1∶6，室溫攪拌反應(yīng)24～50h；得(R，E)-3-羥基-苯亞甲基叔丁基亞磺酰胺(2)；

(2)(R)-N-((S)-1-(3-羥基苯基)乙基)-2-叔丁基亞磺酰胺(3)的合成

氮氣保護(hù)下，將甲基溴化鎂在滴加到(R，E)-3-羥基-苯亞甲基叔丁基亞磺酰胺(2)的四氫呋喃溶液中，所述(R，E)-3-羥基-苯亞甲基叔丁基亞磺酰胺(2)與甲基溴化鎂格氏試劑的摩爾比為1∶1～1∶10，進(jìn)行反應(yīng)，得(R)-N-((S)-1-(3-羥基苯基)乙基)-2-叔丁基亞磺酰胺(3)；

(3a)(S)-1-(3-羥基)苯基乙胺(4)的合成

將鹽酸加到(R)-N-((S)-1-(3-羥基苯基)乙基)-2-叔丁基亞磺酰胺(3)的甲醇溶液中，所述(R)-N-((S)-1-(3-羥基苯基)乙基)-2-叔丁基亞磺酰胺(3)與鹽酸的摩爾比為1∶1～1∶5；室溫攪拌反應(yīng)1～5h，得(S)-1-(3-羥基)苯基乙胺(4)；

(3b)(S)-1-(3-羥基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)的合成

在(S)-1-(3-羥基)苯基乙胺(4)中加入甲酸和甲醛，密閉反應(yīng)體系，所述(S)-1-(3-羥基)苯基乙胺(4)∶甲酸∶甲醛的摩爾比為1∶5∶10～1∶100∶500，進(jìn)行反應(yīng)，得(S)-1-(3-羥基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)；

(4)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀的合成

(S)-1-(3-羥基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)的丙酮溶液中加入甲乙氨基甲酰氯和無水碳酸鉀，所述(S)-1-(3-羥基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)∶甲乙氨基甲酰氯∶無水碳酸鉀的摩爾比為1∶1∶2～1∶2∶5，在攪拌下進(jìn)行反應(yīng)，得N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀(6)。