[發(fā)明專利]一種頭孢洛林側(cè)鏈酸反式體的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310228321.2
• 申請(qǐng)日: 2013-06-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103396380A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘為慧;王松青;王光明;蘇為科;顧士崇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué);浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D285/08
• 分類號(hào): C07D285/08
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王曉普

（一）技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢洛林側(cè)鏈酸反式體——(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸的制備方法。

（二）背景技術(shù)

藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的定性、定量分析是現(xiàn)代制藥工程領(lǐng)域的一個(gè)重要環(huán)節(jié)；藥物雜質(zhì)的成功合成可以使藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的分析更加準(zhǔn)確、快捷。藥物雜質(zhì)作為商品出售具有附加值高、利潤(rùn)大、規(guī)模小等特點(diǎn)。頭孢菌素由于其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致其化學(xué)穩(wěn)定性較差，在合成和儲(chǔ)存過(guò)程中易產(chǎn)生雜質(zhì)等特點(diǎn)。在含有肟基系列側(cè)鏈的頭孢菌素中，(E)-肟基頭孢異構(gòu)體是頭孢菌素生產(chǎn)過(guò)程中的重要雜質(zhì)。傳統(tǒng)含(E)-肟基系列側(cè)鏈的頭孢菌素雜質(zhì)主要由其Z-型異構(gòu)體通過(guò)光照的方法獲得，該方法存在副產(chǎn)物較多、含量不夠理想等缺點(diǎn)。

頭孢洛林(Ceftaroline)屬于第五代頭孢類抗生素，由日本武田制藥(Takeda?Pharmaceutical)公司開(kāi)發(fā)，并于2010年10月通過(guò)美國(guó)FDA審核批準(zhǔn)其在美國(guó)上市。與其它含有肟基系列側(cè)鏈的頭孢菌素類似，頭孢洛林反式體（E-isomer?of?Ceftaroline）是頭孢洛林生產(chǎn)中的重要潛在雜質(zhì)之一，

頭孢洛林側(cè)鏈酸反式體——(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸（I）是制備頭孢洛林反式體的關(guān)鍵中間體之一。目前，關(guān)于頭孢洛林側(cè)鏈酸反式體（I）的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較少，與之相關(guān)的文獻(xiàn)主要有：

1、文獻(xiàn)J.Antibiot.,1984,27(5):557-571報(bào)道了以乙氧羰基甲脒氫溴酸鹽為原料，經(jīng)環(huán)合、氨基酰化、氧化、羰基亞胺化、堿性水解等六步制得到頭孢洛林側(cè)鏈酸反式體。該方法制備的頭孢洛林側(cè)鏈酸反式體最終僅以副產(chǎn)物形式獲得，收率較低，不利于大量制備。

2、Bull.Chem.Soc.Jpn.,1994,67,1701-1707報(bào)道了以(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-乙酸甲酯衍生物為起始原料，經(jīng)肟化、甲基化、水解得到頭孢唑蘭側(cè)鏈酸反式體----(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞胺基乙酸。

（三）發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一條合成步驟少、反應(yīng)條件溫和、選擇性較好、收率較高、易于大量制備的頭孢洛林側(cè)鏈酸反式體的制備方法。

本發(fā)明設(shè)計(jì)的一種如式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸的制備方法，其反應(yīng)式如下所示：

本發(fā)明采用的制備方法包括如下步驟：

（1）將式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、質(zhì)量濃度為30%～37%鹽酸混合于有機(jī)溶劑A中，于25℃～65℃溫度下（優(yōu)選25℃～40℃溫度下）滴加亞硝酸酯R-O-N=O，保溫反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液a減壓濃縮（通常在25℃～65℃溫度下減壓濃縮），以除去過(guò)量的亞硝酸酯并且回收有機(jī)溶劑A，剩余物中加入有機(jī)溶劑B、堿性物質(zhì)和乙基化試劑，5℃～60℃溫度下（優(yōu)選20℃～40℃溫度下）進(jìn)行醚化反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液b經(jīng)后處理制得式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物；所述亞硝酸酯R-O-N=O中，R為C₃～C₆的烷基；所述乙基化試劑為氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷或硫酸二乙酯；所述式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、鹽酸中含的HCl、亞硝酸酯、堿性物質(zhì)、乙基化試劑的物質(zhì)的量比為1.0:0.05～0.8:1.0～8.0:1.0～10.0:1.0～10.0；

（2）將步驟（1）得到的式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物與無(wú)機(jī)堿的水溶液混合，于30℃～100℃（優(yōu)選60℃～90℃）進(jìn)行水解反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全；所得反應(yīng)液c經(jīng)后處理制得式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸；所述式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物與無(wú)機(jī)堿的物質(zhì)的量之比為1:2～20；