[發明專利]一種頭孢洛林側鏈酸反式體的制備方法

無效

• 申請號: 201310228321.2
• 申請日: 2013-06-07
• 公開（公告）號: CN103396380A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 鐘為慧;王松青;王光明;蘇為科;顧士崇
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;浙江華方藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D285/08
• 分類號: C07D285/08
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王曉普

1.一種式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸的制備方法，其特征在于所述方法包括如下步驟：

（1）將式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、質量濃度為30%～37%鹽酸混合于有機溶劑A中，于25℃～65℃溫度下滴加亞硝酸酯R-O-N=O，保溫反應，TLC跟蹤檢測至反應完全，所得反應液a減壓濃縮，剩余物中加入有機溶劑B、堿性物質和乙基化試劑，5℃～60℃溫度下進行醚化反應，TLC跟蹤檢測至反應完全，所得反應液b經后處理制得式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物；所述亞硝酸酯R-O-N=O中，R為C₃～C₆的烷基；所述乙基化試劑為氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷或硫酸二乙酯；所述式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、鹽酸中含的HCl、亞硝酸酯、堿性物質、乙基化試劑的物質的量比為1.0:0.05～0.8:1.0～8.0:1.0～10.0:1.0～10.0；

（2）將步驟（1）得到的式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物與無機堿的水溶液混合，30℃～100℃溫度下進行水解反應，TLC跟蹤檢測至反應完全；所得反應液c經后處理制得式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸；所述式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物與無機堿的物質的量之比為1:2～20；

式（II）或（III）中，R¹、R²各自獨立為C₁～C₆的烷基。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟（1）中，所述的堿性物質為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、三乙胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、哌啶、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或兩種以上的組合。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟（1）中，所述的堿性物質為碳酸鉀或三乙胺。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟（1）中，所述有機溶劑A為乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環中的一種或兩種以上任意比例的組合；所述有機溶劑B為乙腈、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、叔丁醇、丙酮、環丁砜中的一種或兩種以上任意比例的組合。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟（2）中，所述無機堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇中的一種或兩種以上任意比例的組合。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟（2）中，所述的無機堿的水溶液中，無機堿的質量濃度為0.5～30%。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述式（II）或式（III）中，R¹為甲基或特丁基，R²為甲基。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟（1）中，所述反應液b后處理方法為：反應結束后，反應液b中加入水和二氯甲烷，攪拌后靜置分液，取有機層干燥、減壓蒸干，制得式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟（2）中，所述反應液c后處理方法為：反應結束后，反應液c冷卻至0～10℃，用質量濃度為5%～25%的鹽酸調節反應體系的pH值至2～3，有固體析出，抽濾，濾餅經真空干燥制得式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸。

10.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按照如下步驟進行：

（1）將式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、質量濃度為30%～37%鹽酸混合于四氫呋喃中，于25℃～40℃溫度下滴加亞硝酸異丙酯，保溫反應，TLC跟蹤檢測至反應完全，所得反應液a減壓濃縮，剩余物中加入乙腈、三乙胺和溴乙烷，20℃～40℃溫度下進行醚化反應，TLC跟蹤檢測至反應完全，所得反應液b中加入水和二氯甲烷，攪拌后靜置分液，取有機層干燥、減壓蒸干，制得式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物；所述式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、鹽酸中含的HCl、亞硝酸異丙酯、三乙胺、溴乙烷的物質的量比為1.0:0.1～0.5:1.5～4.0:1.5～4.0:1.0～2.5；

（2）將步驟（1）得到的式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物與質量濃度8%～20%的氫氧化鈉水溶液混合，60℃～90℃溫度下進行水解反應，TLC跟蹤檢測至反應完全；所得反應液c冷卻至0～10℃，用質量濃度為5%～25%的鹽酸調節反應體系的pH值至2～3，有固體析出，抽濾，濾餅經真空干燥制得式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸；所述式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酰胺衍生物與無機堿的物質的量之比為1:4～10；

式（II）、（III）中，R¹為甲基或特丁基，R²為甲基。