[發(fā)明專利]2?氟代喹唑啉環(huán)類化合物及其制備方法和藥用用途

有效

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• 申請日: 2013-06-08
• 公開（公告）號: CN104230826B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發(fā)明（設計）人: 張倩;丁健;晉建文;謝華;董孟杰;童林江;劉振峰
• 申請（專利權）人: 復旦大學;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D239/95
• 分類號: C07D239/95;C07D401/12;C07D491/056;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發(fā)明屬有機化學及藥物合成領域，具體涉及2-氟代喹唑啉環(huán)類化合物及其制備方法和藥用用途，該類化合物具有顯著的受體酪氨酸激酶抑制活性，可用于制備治療腫瘤的藥物。

背景技術

現有技術公開了受體酪氨酸激酶(RTK)是一類催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質酪氨酸殘基磷酸化，在細胞生長、增殖、分化中具有重要作用。研究顯示，當這類激酶過度表達或者突變引起異常的酶活性時，即會導致細胞不可控制的快速生長，一些激酶如EGFR,?VEGFR,?FGFR,?PDGFR,?c-erbB-2,?c-src,等的異常表達常常與惡性腫瘤的發(fā)生相關。因此業(yè)內技術人員認為恰當抑制受體酪氨酸激酶的活性是治療腫瘤的有效途徑之一。

目前，已經上市的具有喹唑啉環(huán)結構的受體酪氨酸激酶抑制劑主要有吉非替尼，埃羅替尼，拉帕替尼以及埃克替尼等，這些藥物的結構特征均為4-苯胺喹唑啉環(huán)衍生物，喹唑啉環(huán)2-位原子均為氫原子。

涉及具有喹唑啉環(huán)的受體酪氨酸激酶抑制劑的化合物專利主要包括：

EP520722涉及一類EGFR酪氨酸激酶抑制劑4-苯胺喹唑啉衍生物，該類化合物具有抗腫瘤活性：

其中，R^a為氫原子，三氟甲基或者硝基；R^b為氫原子，三氟甲基或者硝基；n為1。EP635498涉及一類EGFR酪氨酸激酶抑制劑4-苯胺喹唑啉衍生物，該類化合物具有抗腫瘤活性：

其中，R₁包括羥基，氨基或者1-4個碳原子的烷氧基，R₂包括氫原子，羥基或者鹵原子，R₃為鹵原子，n為1，2或者3。EP635507涉及一類EGFR酪氨酸激酶抑制劑的三環(huán)衍生物：

????其中，R₁和R₂組成可取代的五元或者六元環(huán)，該環(huán)系至少含有一個雜原子；R₃包括氫原子，羥基或者鹵原子，n為1,?2或者3。CN1305860（?？颂婺釋＠┥婕耙活愖鳛槔野彼峒っ敢种苿┑某砗系泥蜻苌铮?/p>

?????其中A是7到18元環(huán)，R¹是：氫，鹵素，取代或未取代C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基，C_1-8烷酰基，C_1-8烷氧碳酰基，C_1-8烷基亞磺?；?，C_1-8烷基磺酰基，芳磺酰基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氧代，氨甲?；珻_1-8烷氧基，C_2-8烯氧基、C_2-8炔氧基、C_1-8烷硫基，N-(C_1-8烷基)氨甲?；?，N,N-二-(C_1-8烷基)氨甲?；?，C_1-8烷酰氧基，C_1-8烷酰胺基，C_3-8炔酰胺基，N-(C_1-8烷基)氨磺?；?，N,N-二-(C_1-8烷基)氨磺酰基；m是0到3的整數；X是NR²，CHR³，O或S；?該R²和R³可分別為H或C_1-8烷基；R是取代或未取代的芳基、芳雜基、芳基-C_1-3烷基及芳基-C_3-7環(huán)烷基。

本申請的發(fā)明人擬提供一類新的具有顯著受體酪氨酸激酶抑制活性的2-氟代喹唑啉環(huán)衍生物，用于制備腫瘤及相關受體酪氨酸激酶異常疾病的治療藥物。以及該類化合物的制備方法，這類化合物具有顯著的受體酪氨酸激酶抑制活性，可。?

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供新的具有顯著受體酪氨酸激酶抑制活性的2-氟代喹唑啉環(huán)衍生物化合物，其結構特征為喹唑啉環(huán)2-位為氟原子，4-位、6-位和7-位具有不同的取代基。

本發(fā)明的涉及的化合物如式1所示結構式的2-氟代喹唑啉環(huán)類化合物；

式1

其中，X為NH，或者O；?