[發(fā)明專利]一種依立曲坦中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310227324.4
• 申請日: 2013-06-08
• 公開（公告）號: CN104230895B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發(fā)明（設計）人: 孫輝;周偉澄;張順利
• 申請（專利權）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 朱水平,王衛(wèi)彬

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，尤其涉及一種依立曲坦中間體的制備方法。

背景技術

氫溴酸依立曲坦(Eletriptan?Hydrobromide，商品名：Relpax)，其化學名為(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氫溴酸鹽，分子式為C₂₂H₂₆N₂O₂S.HBr，α晶型氫溴酸依立曲坦已作為治療偏頭痛的藥物上市。結構式如下：

美國專利US5545644，US5607951公開了依立曲坦及其制備方法。國際專利WO0250063公開了依立曲坦的改良制備方法，合成路線如下：

美國專利US5545644和國際專利WO0250063都公開了一種依立曲坦關鍵中間體(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(II)的制備方法：在格氏試劑作用下，以5-溴吲哚（I）與N-芐氧羰基脯氨酰氯為原料，進行縮合反應，制備(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(II)，收率為72%。

國內外公開的依立曲坦中間體(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制備方法僅有上述報道，此方法使用格氏試劑-乙基溴化鎂作為縮合劑，存在諸多缺點：格氏試劑性質不穩(wěn)定；制備操作條件要求高，存在安全隱患；市場所售成品的含量不穩(wěn)定，質量差且成本較貴，反應區(qū)域選擇性差，生成較多1位取代的副產(chǎn)物，導致收率及純度偏低，所以不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)制備。

為更好的滿足全球制藥需要，開發(fā)安全穩(wěn)定、低成本、選擇性好的方法具有較高的商業(yè)實用價值，因此有必要尋求安全、操作簡便、工藝穩(wěn)定、成本低、選擇性好和收率高的(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制備方法，以克服現(xiàn)有技術上的缺陷。

發(fā)明內容

本發(fā)明所解決的技術問題在于為了克服現(xiàn)有的(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制備方法成本高、操作復雜及工藝不穩(wěn)定及選擇性差等缺陷，提供了一種依立曲坦中間體(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制備方法。本發(fā)明的制備方法操作簡單、安全穩(wěn)定、成本低、選擇性好且收率較高，還可降低5-溴吲哚用量，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明是通過以下技術方案解決上述技術問題的：

本發(fā)明提供了一種依立曲坦中間體(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制備方法，其包括下列步驟：有機溶劑中，在路易斯酸的催化作用下，將5-溴吲哚與N-芐氧羰基脯氨酰氯進行反應，即可；所述的反應的溫度為-20～20℃；

較佳地，本發(fā)明的制備方法包括下列步驟：在5-溴吲哚與有機溶劑的混合物中加入路易斯酸得混合溶液，攪拌；再加入N-芐氧羰基脯氨酰氯，反應，即可；所述的混合溶液的溫度為-20～20℃；所述的反應的溫度為-20～20℃。

其中，所述的混合溶液的溫度較佳地為0～5℃。

其中，所述的攪拌的時間較佳地為0.5～2小時，更佳地為1小時。

其中，所述的有機溶劑可為本領域此類反應的常規(guī)的有機溶劑，較佳地為二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一種或多種，更佳地為二氯甲烷。

其中，所述的有機溶劑與所述的5-溴吲哚的體積質量比較佳地為5～30mL/g，更佳地為10mL/g。

其中，所述的路易斯酸較佳地為三氯化鋁和/或氯化鋅，更佳地為三氯化鋁。

其中，所述的路易斯酸與所述的5-溴吲哚的摩爾比較佳地為（0.75:1）～（2:1），更佳地為1.2:1。

其中，所述的5-溴吲哚與所述的N-芐氧羰基脯氨酰氯的摩爾比較佳地為（2:1）～（1:1），更佳地為1.5:1。

其中，所述的反應的溫度較佳地為0～5℃。

其中，所述的反應的進程可通過本領域常規(guī)手段（如TLC或HPLC）進行監(jiān)測，一般以N-芐氧羰基脯氨酰氯消失時作為反應的終點，所述的反應的時間較佳地為1～6小時，更佳地為4小時。