[發(fā)明專利]一種烯醇的拆分方法及拆分后所得晶體的應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310227047.7
• 申請(qǐng)日: 2013-06-08
• 公開（公告）號(hào): CN103254037A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳甫雪;索黑爾;王耀鋒;張海濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C33/34
• 分類號(hào): C07C33/34;C07C29/78;C07D307/79
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種烯醇的拆分方法及拆分后所得晶體的應(yīng)用，特別涉及利用手性自發(fā)拆分法制備C-1′位手性γ-環(huán)己烯醇化合物的過程，屬于手性藥物中間體的制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)

在手性藥物的合成與生產(chǎn)中，除通過不對(duì)稱合成的方法得到光學(xué)純的手性化合物外，一般情況下得到的是由等量的對(duì)映異構(gòu)體分子組成的外消旋體。拆分（Resolution）是將外消旋體中的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體分開，已得到光學(xué)活性產(chǎn)物的方法，這也是制備光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體的重要途徑。最早進(jìn)行手性化合物拆分的是1848年巴士德在顯微鏡下將酒石酸的鈉銨鹽晶體的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行分離，他使人們認(rèn)識(shí)到化合物手性和拆分方法。拆分方法操作簡(jiǎn)單、實(shí)用性強(qiáng)、重現(xiàn)性好，是制備光學(xué)活性化合物及藥物的最廣泛應(yīng)用的方法。通常，用來說明化合物光學(xué)純度的化學(xué)術(shù)語是對(duì)映體過量值（ee值），它表示在手性合成中，某一種特定的立體異構(gòu)體的百分含量超出另一種異構(gòu)體的百分含量的值。

手性化合物的拆分是給外消旋混合物制造一個(gè)不對(duì)稱的環(huán)境，使兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體能夠分離開來。從方法學(xué)上來講，可以分為結(jié)晶拆分法（物理拆分法，化學(xué)拆分法）、動(dòng)力學(xué)拆分法、生物拆分法及色譜拆分法。

通常認(rèn)為，對(duì)于一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體來講，除了各自的旋光方向相反、強(qiáng)度相等外，其他物理性質(zhì)應(yīng)該相同，這就造成了所構(gòu)成的外消旋體的物理性質(zhì)完全相同。但是實(shí)際情況并不完全一樣，對(duì)映異構(gòu)體之間存在著相互作用的影響，而這種影響在稀溶液和氣相的情況下可以忽略不計(jì)，但在固態(tài)、純?nèi)芤骸馊芤旱那闆r下，這種影響還是比較大的。特別是在固態(tài)條件下，由于晶態(tài)外消旋體分子之間親和力的影響，造成了如下一些特殊的情況。

1）外消旋體混合物：外消旋混合物又稱為聚集體，指兩個(gè)相反構(gòu)型純異構(gòu)體晶體的混合物，在結(jié)晶過程中外消旋物的兩個(gè)異構(gòu)體分別各自聚結(jié)、自發(fā)地從溶液中以純結(jié)晶的形式析出。

2）外消旋化合物：外消旋化合物指兩種對(duì)映異構(gòu)體以等量的形式共同存在于晶格中，形成均一的結(jié)晶。產(chǎn)生的主要原因是由于兩個(gè)不同構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)分子之間的親和力大于同構(gòu)型分子之間的親和力，結(jié)晶時(shí)兩個(gè)不同構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)分子等量析出，共存于同一晶格中。

3）假外消旋體：假外消旋體是外消旋化合物的一種特殊情況，在假消旋體中兩種對(duì)映異構(gòu)體以非等量的形式存在晶格中，形成的是一種固體溶液，也稱為外消旋固體溶液。

用結(jié)晶的方式進(jìn)行外消旋體的分離，是手性化合物拆分的最常用也是最主要分方法。按結(jié)晶過程的不同，有直接結(jié)晶和間接結(jié)晶法。直接結(jié)晶法是利用外消旋體具有形成聚集體的性質(zhì)，直接將其從溶液中結(jié)晶析出。間接結(jié)晶法是將對(duì)映異構(gòu)體與光學(xué)純的化合物形成非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，然后利用非對(duì)映異構(gòu)體的溶解度差別，使其從一個(gè)異構(gòu)體結(jié)晶析出。

目前，除了1848年巴士德報(bào)道的在顯微鏡下將酒石酸的鈉銨鹽晶體的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行分離外，還未見報(bào)道其它自發(fā)結(jié)晶拆分實(shí)例。

此前文獻(xiàn)報(bào)道的該烯醇僅能得到兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物，這種混合物是不具有旋光活性的，因此不能用于具有光學(xué)活性的手性藥物中間體合成。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了解決烯醇消旋體混合物中兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，因此不能用于具有光學(xué)活性的手性藥物中間體合成的問題，提供一種烯醇的拆分方法及拆分后所得晶體的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明的一種烯醇的拆分方法，將（±）-2-（2-環(huán)己烯）-2,2-二苯基乙醇溶解到溶劑中；在室溫下靜置，結(jié)晶，即可得到兩種構(gòu)型不同的晶體。

晶體的分子結(jié)構(gòu)式分別為：

將上述化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別命名為(–)-(S)-1與(+)-(R)-1。

所述溶劑為正己烷、石油醚、乙酸乙酯與正己烷的混合溶液或者乙酸乙酯與石油醚的混合溶液；乙酸乙酯：正己烷/石油醚的體積比為1:2～100。

將（±）-2-（2-環(huán)己烯）-2,2-二苯基乙醇溶解到溶劑中，加入少量上述得到的(–)-(S)-1或(+)-(R)-1晶種，通過優(yōu)先結(jié)晶的方法，可快速、大量、選擇性地得到(–)-(S)-1或(+)-(R)-1構(gòu)型的產(chǎn)物。

一種烯醇拆分后所得晶體的應(yīng)用

采用晶體能夠合成手性八氫苯并呋喃，其分子結(jié)構(gòu)式為：

采用晶體能夠合成碘代八氫苯并呋喃，其分子結(jié)構(gòu)式為：

采用晶體能夠合成溴代八氫苯并呋喃，其分子結(jié)構(gòu)式為：

采用晶體能夠合成氯代八氫苯并呋喃，其分子結(jié)構(gòu)式為：

采用晶體合成手性八氫苯并呋喃的方法