[發明專利]異喹啉?3?甲酰氨基酰寡肽,其制備,納米結構,抗腫瘤活性和應用

有效

• 申請號: 201310225694.4
• 申請日: 2013-06-05
• 公開（公告）號: CN104211767B
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;解玥
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙)11598
• 代理人: 余光軍

發明領域

本發明涉及式I代表的10種異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽(4a-j)。式I中的AA選自Gly殘基，L-Ala殘基，L-Val殘基，L-Leu殘基，L-Ile殘基，L-Met殘基，L-Phe殘基，L-Glu殘基和L-Asp殘基。式I中的Ala-Gly-Asp-Val簡稱寡肽。涉及了它們的制備方法，涉及了它們的納米粒徑，涉及了它們對HL60、HeLa、HepG2三株腫瘤細胞增殖的抑制作用，進一步涉及了它們對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用。結果表明本發明的異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽具有優秀的抗腫瘤作用。因而本發明公開了10種新型異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽作為抗腫瘤藥物具有臨床應用前景。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的疾病之一，是僅次于心血管疾病的第二大死因。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數據顯示，我國腫瘤發病率約為2／1000人，每年新發病例約220萬人以上，在治患者600萬人以上。腫瘤的治療方法有手術治療，放射治療和藥物治療(化學治療)。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。由于臨床化療藥物的療效不理想和毒副作用大，所以尋找療效高和毒副作用低的抗腫瘤新藥具有明確的價值。

異喹啉是具有廣泛藥理作用的雜環化合物。在雜環化合物的抗腫瘤機理研究中，申請人發現異喹啉-3-甲酰氨基酸可以π-π堆積的方式扦插到腫瘤細胞的DNA中，發揮抗腫作用。在多肽藥物研究中，發明人發現AGDV或者有一定的抗腫瘤活性，或者有阻滯腫瘤細胞粘附和轉移的能力。在雜環化和多肽相互作用的研究中，發明人發現它們綴合可增強生物活性。根據雜環和多肽綴合的性質，發明人認識到異喹啉-3-甲酰氨基酸與AGDV肽偶聯，制備的異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽可以π-π堆積的方式扦插到腫瘤細胞的DNA中，可形成納米結構，可增強抗腫瘤活性。依賴這些認識，發明人提出異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽的發明，披露異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽的納米結構，無細胞毒樣作用和口服可抑制腫瘤生長三種特色。這三種特色使得本發明具有突出的創造性。

發明內容

本發明的第一個內容是提供圖1的異喹啉-3-乙酰氨基酸寡肽(4a-j)。

本發明第二個內容提供異喹啉-3-乙酰氨基酸寡肽的制備方法。該方法包括以下步驟：

1)L-苯丙氨酸在濃鹽酸催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合生成異喹啉-3-羧酸(1)；

2)四氫-異喹啉-3-羧酸(1)酯化為四氫-異喹啉-3-羧酸甲酯(2)；

3)用高錳酸鉀將四氫-異喹啉-3-羧酸甲酯(2)氧化為異喹啉-3-羧酸甲酯(3)；

4)異喹啉-3-羧酸甲酯(3)水解為異喹啉-3-羧酸(4)；

5)按照多肽合成的標準方法制備Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(10)，Gly-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12a)，Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12b)，Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12c)，Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12d)，Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12e)，Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12f)，Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12g)，Glu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12h)和Asp-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12i)；