[發明專利]異喹啉?3?甲酰氨基酰寡肽,其制備,納米結構,抗腫瘤活性和應用

有效

• 申請號: 201310225694.4
• 申請日: 2013-06-05
• 公開（公告）號: CN104211767B
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;解玥
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙)11598
• 代理人: 余光軍

1.式I代表的異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽，式I中的AA選自Gly殘基,L-Ala殘基,L-Val殘基,L-Leu殘基,L-Ile殘基,L-Met殘基,L-Phe殘基,L-Glu殘基和L-Asp殘基,式I中的Ala-Gly-Asp-Val簡稱寡肽,

2.權利要求1的式I代表的異喹啉-3-甲酰氨基酰寡肽的制備方法,該方法由以下步驟構成:

1)L-苯丙氨酸在濃鹽酸催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合生成異喹啉-3-羧酸(1)；

2)四氫-異喹啉-3-羧酸(1)酯化為四氫-異喹啉-3-羧酸甲酯(2)；

3)用高錳酸鉀將四氫-異喹啉-3-羧酸甲酯(2)氧化為異喹啉-3-羧酸甲酯(3)；

4)異喹啉-3-羧酸甲酯(3)水解為異喹啉-3-羧酸(4)；

5)按照多肽合成的標準方法制備Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(10),Gly-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12a),Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12b),Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12c),Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12d),Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12e),Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12f),Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12g),Glu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12h)和Asp-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12i)；

6)將Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(10),Gly-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12a),Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12b),Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12c),Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12d),Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12e),Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12f),Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12g),Glu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12h)和Asp-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(12i)分別與異喹啉-3-羧酸(4)偶聯,制備異喹啉-3-甲酰基-Gly-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13a),異喹啉-3-甲酰基-Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13b),異喹啉-3-甲酰基-Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13c),異喹啉-3-甲酰基-Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13d),異喹啉-3-甲酰基-Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13e),異喹啉-3-甲酰基-Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13f),異喹啉-3-甲酰基-Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13g),異喹啉-3-甲酰基-Glu(OBzl)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13h),異喹啉-3-甲酰基-Asp(OBzl)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13i)和異喹啉-3-甲酰基-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13j)；

7)將異喹啉-3-甲酰基-Gly-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13a),異喹啉-3-甲酰基-Ala-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13b),異喹啉-3-甲酰基-Val-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13c),異喹啉-3-甲酰基-Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13d),異喹啉-3-甲酰基-Ile-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13e),異喹啉-3-甲酰基-Met-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13f),異喹啉-3-甲酰基-Phe-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13g),異喹啉-3-甲酰基-Glu(OBzl)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13h),異喹啉-3-甲酰基-Asp(OBzl)-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13i)和異喹啉-3-甲酰基-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(13j)脫保護,制備異喹啉-3-甲酰基-Gly-Ala-Gly-Asp-Val(14a),異喹啉-3-甲酰基-Ala-Ala-Gly-Asp-Val(14b),異喹啉-3-甲酰基-Val-Ala-Gly-Asp-Val(14c),異喹啉-3-甲酰基-Leu-Ala-Gly-Asp-Val(14d),異喹啉-3-甲酰基-Ile-Ala-Gly-Asp-Val(14e),異喹啉-3-甲酰基-Met-Ala-Gly-Asp-Val(14f),異喹啉-3-甲酰基-Phe-Ala-Gly-Asp-Val(14g),異喹啉-3-甲酰基-Glu-Ala-Gly-Asp-Val(14h),異喹啉-3-甲酰基-Asp-Ala-Gly-Asp-Val(14i)和異喹啉-3-甲酰基-Gly-Asp-Val(14j)。