[發明專利]β-咔啉衍生物,其制備,納米結構,抗腫瘤活性和應用

在審

• 申請號: 201310225328.9
• 申請日: 2013-06-05
• 公開（公告）號: CN104211699A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;徐文筠
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
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發明領域

本發明涉及10種新型β-咔啉衍生化合物，涉及它們的制備合成、進一步涉及它們對HeLa，HCT-8，HL60，A549和SH-sy5y五株腫瘤細胞細胞毒性以及對荷S180小鼠腫瘤增長的抑制作用。因而本發明涉及10種新型β-咔啉衍生化合物作為抗腫瘤藥物的臨床應用前景。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，據統計，2010年中國城市地區主要死亡原因中，惡性腫瘤排位第一，占28.2％，自1987年惡性腫瘤導致的死亡率排首位以來，中國城市地區的惡性腫瘤患病率一直居高不下。腫瘤的治療方法有手術治療，放射治療和藥物治療。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找新型抗腫瘤藥物，一直是新藥研究的熱點。

四氫-β-咔啉類化合物，具有廣泛的生物學活性。例如，它們能共價嵌入DNA雙鏈而抑制拓撲異構酶和細胞周期蛋白依賴性激酶的活性，發揮抗腫瘤作用。從本質上看，這樣產生的抗腫瘤作用屬于細胞毒作用。四氫-β-咔啉類化合物的毒性可來源于它們的細胞毒作用。

發明人認為，四氫-β-咔啉的1位由苯基取代，或3位由芐酯基取代，然后整個分子平面化。這樣一來，一方面可使它們不以共價鍵的方式嵌入DNA雙鏈而消去細胞毒作用，另一方面可使它們通過分子間的π-π相互作用形成納米結構而保留抗腫瘤作用。按照這些認識，發明人提出式4a-j代表1-取代-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸芐酯的發明。與其它咔啉類抗腫瘤劑相比，本發明的突出創造性在于∶1)四氫-β-咔啉芳構化為β-咔啉而實現了分子平面化；2)1位由各種苯基取代增強了分子平面化；3)或3位由羰基硝基精氨酸芐酯取代增強了分子平面化；4)平面化的咔啉通過分子之間的π-π相互作用形成納米結構。這些創造性使得4a-j代表1-取代-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸芐酯在MTT法測定的細胞毒作用弱，在小鼠上的抗腫瘤作用強，在透射電鏡上測得納米結構。

發明內容

本發明的第一個內容是提供1-R取代-β-咔啉-3-酰基-N^G-NO₂-Arg-OBzl(4a-j)。4a-j的4a中R＝氫；4b中R＝甲基；4c中R＝2，2-二甲氧基乙基；4d中R＝4-異丙基苯基；4e中R＝4-硝基苯基；4f中R＝4-羥基苯基；4g中R＝4-羥基-3-甲氧基苯基；4h中R＝4-羥基-3，5-二甲氧基苯基；4i中R＝4-羥基-3-甲氧羰基苯基；4j中R＝苯基并[d][1，3]間二氧雜環戊烯。

本發明的第二個內容是提供1-R取代-β-咔啉-3-酰基-N^G-NO₂-Arg-OBzl(4a-j)的制備方法，該方法包括：

1)L-色氨酸甲酯在稀鹽酸或冰醋酸催化下與醛類進行Pictet-Spengler縮合，或3S-1-R取代-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸與二氯亞砜及甲醇酯化生成3S-1-R?R取代-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(1a-j)；

2)3S-1-R取代-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯氧化得到3S-1-R取代-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2a-j)；

3)3S-1-R取代-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(2a-j)水解得到3S-1-R取代-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3a-j)；

4)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(ECC)和N-羥基苯并三氮唑(HOBt)存在下3S-1-R取代-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸(3a-j)與硝基精氨酸芐酯反應得到1-R取代-β-咔啉-3-酰基-N^G-NO₂-Arg-OBzl(4a-j)。

本發明的第三個內容是評價1-R取代-β-咔啉-3-酰基-N^G-NO₂-Arg-OBzl(4a-j)抗腫瘤細胞增殖活性，即細胞毒作用。

本發明的第四個內容是評價1-R取代-β-咔啉-3-酰基-N^G-NO₂-Arg-OBzl(4a-j)對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用。

本發明的第五個內容是測定1-R取代-β-咔啉-3-酰基-N^G-NO₂-Arg-OBzl(4a-j)的納米結構。

附圖說明