[發明專利]喹烯酮四種代謝產物的化學合成方法

有效

• 申請號: 201310225015.3
• 申請日: 2013-06-07
• 公開（公告）號: CN103420926A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 袁宗輝;潘源虎;周波;盧宏濤;黃玲利;陶燕飛;陳冬梅;謝書宇;王旭;劉振利
• 申請（專利權）人: 華中農業大學
• 主分類號: C07D241/42
• 分類號: C07D241/42
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 張紅兵

技術領域

本發明屬于獸藥合成技術領域，具體涉及喹噁啉類藥物四種代謝物的合成方法，所述的代謝物涉及脫二氧喹烯酮(Q1)，脫二氧喹烯酮側鏈羰基還原產物(Q2)，N¹-脫氧喹烯酮(Q3)和N⁴-脫氧喹烯酮側鏈羰基還原產物(Q4。

背景技術

喹烯酮(quinocetone，QCT)的化學名稱為3-甲基-2-肉桂?；?喹噁啉-N¹，N⁴-二氧化物，是2003年由中國農業科學院蘭州畜牧獸藥研究所研發的國家一類新獸藥，作為一種新型的喹噁啉類抗菌促生長劑，已廣泛應用于獸醫臨床。但是有研究表明喹噁啉類藥物具有一定的臨床毒性，主要表現為肝腎毒性，腎上腺損傷、醛固酮及血清離子含量變化等。近幾年的對喹噁啉類藥物毒理學的深入研究也表明其具有潛在的致突變，致畸和致癌作用。近年有研究報道喹烯酮具有的細胞毒性高于喹乙醇和卡巴氧(Chen?et?al.，2009)，并對人肝腫瘤細胞(HepG2)表現出遺傳毒性(Jin?et?al.，2009)。但是由于缺乏系統的關于喹烯酮的藥物安全性評價，迄今無殘留靶組織、殘留標志物和休藥期等食品安全性標準。為了提供有關喹烯酮安全性評價的理論依據，有必要對喹烯酮進行系統的代謝和殘留研究，闡明其殘留消除規律研究，確定其殘留靶組織和殘留標示物，制定休藥期。制備出喹烯酮主要代謝物的標準品可以用于揭示喹烯酮毒性相關的代謝物，同時為定量測定動物可食性組織中的喹烯酮相關代謝物的殘留量提供支持，闡明喹烯酮在動物體內代謝過程及其殘留消除規律，從而為制定喹烯酮的日允許攝入量(ADI)，最大殘留限量(MRL)和休藥期奠定基礎。

前期對喹烯酮在動物體內的代謝產物鑒定的研究已經有一些報道，華中農業大學的黃玲利等并從豬雞組織中發現了兩個代謝產物脫二氧喹烯酮和3-甲基-喹噁啉-2-羧酸(Huang?et?al.，2005)。上海獸醫研究所張麗芳研究表明，喹烯酮在雞體內的代謝主要以原形形式排出，雞糞中除存在喹烯酮原形，脫二氧喹烯酮和3-甲基-喹噁啉-2-羧酸外，還發現有兩個新的代謝產物N¹-脫氧喹烯酮和N⁴-脫氧喹烯酮(張麗芳，2006)。劉兆穎等研究發現喹烯酮在豬、雞動物體內的主要代謝產物有以下五種：3-甲基-喹噁啉-2-羧酸(3-methyl-2-Quinoxaline?carboxylic?acid，MQCA)；脫二氧喹烯酮(2-Propen-1-one-1-(3-methyl-2-quinoxalinyl)-3-phenyl-，Q1)；脫二氧喹烯酮羰基還原產物(2-Quinoxaline?methanol-3-methyl-α-(2-phenylethenyl)-，Q2)；N¹-脫氧喹烯酮(2-Propen-1-one-1-(3-methyl-4-oxide-2-quinoxalinyl)-3-phenyl-，Q3)和N⁴-脫氧喹烯酮羰基還原產物(2-Quinoxaline?methanol，3-methyl-α-(2-phenylethenyl)-，1-oxide，Q4)，其可能的代謝途徑(劉兆穎，2009)如圖1所示。

目前，3-甲基-喹噁啉-2-羧酸(MQCA)的合成已相關有專利文獻報道(CN101016267，和CN101012202)。對脫二氧喹烯酮(Q1)的合成，張麗芳等(張麗芳，2006)在雞糞中喹烯酮及其代謝物的鑒定研究中，以喹烯酮為原料合成了脫二氧喹烯酮，采用的方法是以喹烯酮為原料，使用Na₂S₂O₄為還原劑脫氧，結果首先生成三種產物：N¹-脫氧喹烯酮、N⁴-脫氧喹烯酮和脫二氧喹烯酮，進一步脫氧得到脫二氧喹烯酮，文中提到，控制反應條件非常重要，我們在實驗中也發現反應溫度高會導致副產物增多甚至得不到產物，而溫度太低又會有脫一氧的產物，導致脫二氧喹烯酮的合成不但產率低，而且副產物多，不利于純化。其他三種主要代謝產物，脫二氧羰基喹烯酮側鏈羰基還原產物(Q2)，N¹-脫氧喹烯酮(Q3)和N⁴-脫氧喹烯酮側鏈羰基還原產物(Q4)等四種代謝產物的合成還未見文獻報道。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術的不足，提供原料易得、操作簡便、選擇性好的喹烯酮四種主要代謝物的合成方法，可以為合成喹噁啉類化合物不同脫氧代謝物提供方法，為深入研究喹噁啉類藥物在動物體內的代謝和殘留消除規律及其藥物安全評價提供技術支持。