[發明專利]一種喹賽多的化學合成方法

無效

• 申請號: 201310225014.9
• 申請日: 2013-06-07
• 公開（公告）號: CN103420930A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 袁宗輝;潘源虎;周波;陶燕飛;陳冬梅;黃玲利;謝書宇;王旭;劉振利
• 申請（專利權）人: 華中農業大學
• 主分類號: C07D241/52
• 分類號: C07D241/52
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 張紅兵

技術領域

本發明屬于獸藥合成技術領域，具體涉及一種喹賽多的化學合成方法。

背景技術

喹賽多，又名喹噁啉-N，N-二氧類化合物，是一種廣譜抗菌和促生長雙重功效的獸藥，被廣泛用于養殖業，代表品種有卡巴氧和喹乙醇。近年來，因其明顯的毒副作用而被禁用或限制使用，因此開發毒副作用更低的本類獸藥的替代產品具有重大意義。

喹賽多是一種擬開發為飼料藥物添加劑的化合物，具有良好的抗菌、促生長作用。具有毒性小，安全性優于其它同類藥物，動物用藥后有吸收快，消除迅速，殘留期短，體內無蓄積等優點，具有十分重要的經濟效益和社會效益。

目前關于喹賽多化學合成方法的有以下報道：

1)袁宗輝等報道以N-氧化苯并呋咱為原料，通過三步反應合成得到(袁宗輝等，中國發明專利公開號CN101016268A)，其合成路線見圖1。

該專利的具體步驟為：將N-氧化苯并呋咱(BFO)溶于丙酮，以吡咯烷為催化劑，在55℃條件下攪拌反應2h，反應完畢后，抽濾，用丙酮洗滌，烘干得中間體N，N’-二氧-2-甲基喹噁啉；將所得中間體以二甲亞砜(DMSO)和無水乙醇為溶劑，二氧化硒為氧化劑在80℃，攪拌反應7h，冷卻后靜置過夜，將反應液抽濾回收固體硒，得到紅褐色溶液中加入氰乙酰肼的水溶液，室溫反應2h，析出大量沉淀，靜置，過濾，以適量無水乙醇洗滌產品得到黃色產品喹賽多。

該方法存在問題是：合成過程中要用到價格昂貴、劇毒的二氧化硒做氧化劑，還原后的單質硒摻雜在產品中不易除去，造成產品中的硒含量超標，不易控制產品質量。氧化反應在80℃條件下進行。成腙反應中要使用大量二甲亞砜做溶劑，而二甲亞砜的沸點高達189℃，產品不易烘干，后處理繁瑣。產品的總收率只有50％左右，生產喹賽多的成本高。

2)袁宗輝等報道以N-氧化苯并呋咱為原料，通過兩步反應合成得到(袁宗輝等，中國發明專利公開號CN101323599A)，其合成路線見圖2。

該方法的具體步驟如下：在反應器中依次加入N-氧化苯并呋咱(BFO)、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮醛縮二甲醇和吡咯烷，在10～30℃反應時間16-22h，靜置，過濾，甲醇沖洗濾餅，干燥得到中間體喹噁啉-1，4-二氧-2-甲醛縮二甲醇(FQDDA)；中間體溶于鹽酸/甲醇中與氰乙酰肼反應2～8h，靜置，過濾，分別用水和無水乙醇50mL沖洗濾餅，干燥后得到2-甲酰氰基乙酰腙-喹噁啉-1，4-二氧化物。

該方法步驟簡單，產率較第一種方法高，但是也存在以下問題：用到的起始原料丙酮醛縮二甲醇價格高；催化劑吡咯烷價格昂貴且有一定毒副作用；喹賽多的制備成本很高，不利于市場推廣。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術的不足，提供一種反應條件溫和，反應步驟少，所用原料經濟，環境友好的喹賽多化學合成方法。

本發明通過以下技術方案實現：

一種喹賽多的化學合成方法，以N-氧化苯并呋咱(BFO)和丙酮醛肟為原料，在堿性催化劑條件下反應，得到中間體喹噁啉-2-甲酰基肟-1，4-二氧化物，繼續在酸性條件下水解后與氰乙酰肼反應，得到目標產物喹賽多；

具體制備步驟如下所述：

1)向反應瓶中加入濃鹽酸和丙酮，在0-5℃下滴加亞硝酸鈉飽和水溶液，控制反應溫度0-10℃，反應2-4h，反應結束后用氫氧化鈉調至中性，回收丙酮后，以乙酸乙酯萃取，無水MgSO₄干燥，蒸干乙酸乙酯得無色針狀晶體丙酮醛肟；

2)向反應瓶中加入N-氧化苯并呋咱及合適溶劑，攪拌使其溶解；待N-氧化苯并呋咱完全溶解之后，加入丙酮醛肟，攪拌下加入堿催化劑，反應12-20h；反應結束后降溫至5℃靜置2小時，過濾，用甲醇洗滌產品，得土黃色固體喹噁啉-2-甲酰基肟-1，4-二氧化物；

3)向反應瓶中加入中間體喹噁啉-2-甲酰基肟-1，4-二氧化物，水和氰乙酰肼，于80℃攪拌下滴加濃硫酸進行反應，待濃硫酸滴加完畢之后，在80-100℃下反應4小時；TLC檢測反應進行，待反應結束后，降至室溫靜置2小時，過濾，用水洗滌至濾液呈中性，甲醇洗滌，干燥得淡黃色喹賽多；

其中：

步驟1)所述的濃鹽酸和丙酮的體積比為1∶3-1∶6；亞硝酸鈉飽和溶液和濃鹽酸的投料體積比為1∶1-1∶2；

優選的，步驟1)濃鹽酸和丙酮的體積比為1∶5；亞硝酸鈉飽和溶液和濃鹽酸的投料體積比為1∶1.5；

步驟2)中所述的溶劑選自C1-C4的鹵代烷烴，C1-C4的醇，乙醚，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；