[發(fā)明專利]一種氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310224195.3
• 申請(qǐng)日: 2013-06-07
• 公開（公告）號(hào): CN103275024A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡宏崗;鄒燕;李任武;廖萬(wàn)青;潘瑋華;吳秋業(yè);趙慶杰;俞世沖;黃婷;吳茂誠(chéng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D249/08
• 分類號(hào): C07D249/08;C07D401/12;A61K31/4196;A61K31/454;A61K31/5377;A61K31/496;A61P31/10
• 代理公司: 上海卓陽(yáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 巫蓓麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

近年來(lái)，隨著廣譜抗生素、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，腹膜透析、器官移植、放射治療的普遍開展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隱球菌和煙曲霉菌等機(jī)會(huì)性深部真菌感染的發(fā)病率急劇上升。深部真菌感染在臨床上已上升為第三大傳染性疾病，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物大多存在毒副作用大、抗菌譜窄、易產(chǎn)生耐藥性等缺陷，有效的抗真菌藥物特別是抗深部真菌藥物十分缺乏，遠(yuǎn)不能滿足需要。現(xiàn)有抗真菌藥物主要有作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的烯丙胺類，作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑類，以及作用于細(xì)胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽類等。

目前已報(bào)道及臨床上常用的氮唑類化合物有酮康唑（Ketoconazole，KCZ）、氟康唑（Fluconazole，F(xiàn)CZ）、活力康唑（Voriconazole，VCZ）、伊曲康唑（Itraconazole，ICZ）、兩性霉素B（Amphotericin?B，AMB）等，但是這些化合物依然存在上述毒副作用大、抗菌譜窄、易產(chǎn)生耐藥性等缺陷，例如發(fā)揮藥效所需的劑量較大，因而會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生較大的毒副作用。眾所周知，結(jié)構(gòu)不同的氮唑類化合物具有不同的生物活性，所以研究開發(fā)高效、低毒且抗菌譜廣的新結(jié)構(gòu)類型的氮唑類化合物仍然是該類化合物的研究熱點(diǎn)。但至今未見(jiàn)具有抗真菌活性的氮唑類化合物2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)胺基二硫代甲酸丙酯的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的再一的目的是，提供一種藥物組合物。

本發(fā)明的另一的目的是，提供上述氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。

本發(fā)明的第四個(gè)目的是，提供上述氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一種氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的氮唑類抗真菌化合物的結(jié)構(gòu)通式如下：

其中，R選自各種脂肪族伯胺或仲胺、芳香族伯胺或仲胺及各種取代苯基哌嗪；所述的取代苯基哌嗪其苯基上的取代基是氫、烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基或烷氧基，位于苯環(huán)的鄰、間或?qū)ξ唬菃稳〈蚨嗳〈凰龅耐榛鶠?-4個(gè)碳原子的烷基；所述的鹵素選自F、Cl、Br或I；所述的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基。

所述的化合物可以是消旋體、R型異構(gòu)體或S型異構(gòu)體。

優(yōu)選的，所述的R選自甲胺基、胺基、正丙胺基、異丙胺基、叔丁胺基、烯丙胺基、環(huán)丙胺基、環(huán)已胺基、芐胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基苯胺基、N-甲基芐胺基、N-羥乙基甲胺基、N-羥乙基芐胺基、二羥乙胺基、哌啶基、4-氧代哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-哌啶酮基、4-苯基哌嗪基、4-芐基哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪基、4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基或4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基。

更優(yōu)選的，所述的R選自二乙胺基、哌啶基、4-氧代哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基或4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基。

所述的藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽和甲烷磺酸鹽。

為實(shí)現(xiàn)上述第二個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一種藥物組合物，它含有如上任一所述的氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，并含有常規(guī)藥用載體。

為實(shí)現(xiàn)上述第三個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

如上任一所述的氮唑類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，包括下列步驟：

(1)制備中間體1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧丙基]-1H-1,2,4-三唑；