[發明專利]一種肽醛的制備方法

有效

• 申請號: 201310222464.2
• 申請日: 2013-06-06
• 公開（公告）號: CN103304661A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 張文治;劉建;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K14/81
• 分類號: C07K14/81;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京萬慧達知識產權代理有限公司 11111
• 代理人: 段家榮;段曉玲

1.一種肽醛的制備方法，依次包括制備保護的氨基醛、制備氨基醛連接臂、制備肽醛-樹脂復合物和切割純化得到肽醛純品的步驟，其特征在于，制備氨基醛連接臂采用的連接臂為二丙醇胺或二丁醇胺。

2.根據權利要求1所述的方法，其中制備保護的氨基醛步驟中所采用的保護的氨基酸為N-(9-芴甲氧羰酰基)-氨基酸，氨基酸為20種常見氨基酸。

3.根據權利要求2所述的方法，其中針對側鏈具有保護基的氨基酸而言，尤其是Fmoc-Asp(OtBu)-H，制備保護的氨基醛的步驟如下：

（1）在氬氣保護的條件下，以干燥的四氫呋喃做反應溶劑，-20℃～-10℃的低溫條件下加入Fmoc保護的側鏈具有保護基的氨基酸及1.2eq氯代甲酸異丁酯、1.2eq?DIPEA進行攪拌反應，反應結束后過濾除去不溶物，將濾液直接在-10℃低溫條件下加入2.1eq硼氫化鈉進行還原，得到白色固體；

（2）在氬氣的保護條件下，以乙酸乙酯為溶劑，將上一步得到的白色固體溶解完全后，再加入1eq?IBX在40℃反應，最后得到Fmoc保護的側鏈具有保護基的氨基醛。

4.根據權利要求2所述的方法，其中針對側鏈不具有保護基的氨基酸而言，尤其是Fmoc-Phe-H，制備保護的氨基醛的步驟如下：

（1）以DCM為溶劑，加入1eq?Fmoc保護的側鏈不具有保護基的氨基酸、1eq?HBTU、3eq?DIPEA，及1.2eq?N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽，反應結束經過洗滌后處理，得到Fmoc保護的weinreb酰胺粗品；

（2）在0-5℃的低溫條件下、氮氣保護下，將前面獲得的Fmoc保護的weinreb酰胺粗品用四氫呋喃溶解并用氫化鋁鋰還原得到Fmoc保護的側鏈不具有保護基的氨基醛，用飽和的食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮即得氨基醛的粗品，用THF/石油醚或者EtOAc/石油醚對粗產物進行重結晶得淡黃色固體。

5.根據權利要求1所述的方法，其中所采用的縮合試劑選自HBTU、HATU、BOP或PyBOP。

6.根據權利要求1所述的方法，其中固相合成樹脂選自三苯甲基氯樹脂、2-氯三苯甲基氯樹脂、4-甲基三苯甲基氯樹脂或4-甲氧基三苯甲基氯樹脂。

7.根據權利要求1所述的方法，其中切割試劑為乙酸和二氯甲烷的混合溶液，乙酸占混合溶液的體積比為10%-20%。

8.二丙醇胺作為連接臂在制備肽醛中的用途。

9.二丁醇胺作為連接臂在制備肽醛中的用途。

10.根據權利要求8或9所述的用途，其中制備保護的氨基醛步驟中所采用的保護的氨基酸為N-(9-芴甲氧羰酰基)-氨基酸，氨基酸為20種常見氨基酸。