[發明專利]截短側耳素擴環衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201310222047.8
• 申請日: 2013-06-05
• 公開（公告）號: CN103265487A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 徐志斌;孟子暉;董英杰;王鵬;薛敏
• 申請（專利權）人: 北京理工大學
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;A61K31/439;A61P31/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學領域。具體而言，涉及截短側耳素擴環衍生物，及其制備方法和用途。?

背景技術

截短側耳素(pleuromutilin)是由擔子菌產生的一種三環二萜類抗生素，主要作用于50S核糖體亞基，通過抑制肽基轉移酶的活性而使細菌的蛋白質合成受阻[MolMicrobiol.2001.41(5):1091–1099；MolMicrobiol.2004,54(5):1287-1294.]。由于作用機制獨特且不易與傳統抗生素產生交叉耐藥[ProcNatl?AcadSciUSA.2007,104(11):4291-4296.]，該類化合物已成為開發新型人用抗生素的先導化合物。但是該類化合物脂溶性較強，生物利用度低，不適合用作人用口服抗生素類藥物。為克服這一缺點，許多研究把重點放在14-位側鏈的結構修飾和改造上，希望通過引入極性較大的取代基團來增加化合物的極性，改善其藥代學性質。?

本發明將提供一類截短側耳素擴環衍生物及其制備方法和用途。?

發明內容

本發明涉及的一類截短側耳素擴環衍生物是首次合成并報道的新類型衍生物。本發明人經過深入研究，首次合成了具有通式（I）的化合物，特別適合用于新結構骨架類型截短側耳素衍生物的合成。?

因此本發明的目的是提供一種具有如下通式（I）所示的擴環截短側耳素母體化合物：?

其中?

R選自氫、甲磺酰基、對甲苯磺酰基、C₁-C₆胺基衍生物、1，2，4-三唑衍生物和托品類衍生物；X選自硫和氧。?

優選的，本發明的通式（I）所示的化合物中具有代表性的化合物結構式如下：?

表1本發明代表化合物1-7結構式?

本發明的另一個目的是提供上述通式（I）所示化合物的制備方法。?

本發明的再一個目的是提供上述通式（I）所示化合物的一種或多種作為活性成分，用于制備抗感染藥物中的用途。?

下面具體描述本發明具體化合物的制備方法，但這些具體方法并不限定本發明的范圍。?

本發明化合物可通過如下方法制得，然而該方法的條件，例如反應物、溶劑、酸、堿、所用化合物的量、反應溫度、反應時間等不限定于以下描述。還可以任選將本發明說明書中描述的或本領域技術人員已知的各種合成方法的組合來方便制備本發明的化合物，本發明所屬領域的技術人員可以容易地進行上述組合。?

方法一?

采用流程A制備化合物1-3：?

截短側耳素先與鹽酸羥胺反應得到肟，然后在Lweis酸催化下經Beckmann重排，得到截短側耳素的擴環衍生物，取代的苯甲酰氯與對甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在?非質子性溶劑（如四氫呋喃、二氯甲烷等），堿（如三乙胺、碳酸鉀等）作用下生成磺酰化的截短側耳素擴環衍生物。最優的反應條件是：?

a:甲醇，加熱回流反應48小時；?

b:無水氯化鋅，甲醇回流反應20小時；?

c:碳酸鉀，碘化鉀，丙酮回流2小時。?

方法二?

采用流程B制備化合物1-3：?

截短側耳素先與鹽酸羥胺反應得到肟，然后在Lweis酸催化下與甲磺酰氯反應，一步制得磺酰化的截短側耳素擴環衍生物。最優的反應條件是：?

a:甲醇，加熱回流反應48小時；?

b:無水氯化鋅，乙腈，低溫反應5小時。?

方法三?

采用流程C制備化合物1-3：?

截短側耳素先與疊氮鈉在Lweis酸催化下直接得到重排產物，然后與甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯反應，得到磺酰化的截短側耳素的擴環衍生物。最優的反應條件是：?

a:甲醇，無水氯化鋅，加熱回流反應48小時；?

b:碳酸鉀，碘化鉀，丙酮回流2小時。?

含有硫原子的化合物4-5可按照以下流程制備：?

按照前面方法制備的化合物2與取代的巰基化合物發生親核取代反應，得到化合物4-5。其中，R的定義如前面所述。最優的反應條件是：丙酮，碳酸鉀，回流。?

化合物6的制備按照以下流程：?