[發明專利]一類新型截短側耳素衍生物及其制備方法和抗腫瘤用途

有效

• 申請號: 201310221737.1
• 申請日: 2013-06-05
• 公開（公告）號: CN103265442B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發明（設計）人: 徐志斌;孟子暉;米彥青;董英杰;王鵬;張純;薛敏;崔至皓
• 申請（專利權）人: 北京理工大學
• 主分類號: C07C229/14
• 分類號: C07C229/14;C07D317/58;A61K31/40;A61K31/223;A61K31/36;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于藥物學領域，涉及藥物合成和藥理學領域。具體而言，涉及一類新型截短側耳素衍生物及其制備方法和在制藥中的應用，特別是在制備抗癌藥物中的應用。?

背景技術

截短側耳素(pleuromutilin,1,)是由擔子菌產生的一種三環二萜類抗生素，主要作用于50S核糖體亞基，通過抑制肽基轉移酶的活性而使細菌的蛋白質合成受阻[MolMicrobiol.2001.41(5):1091–1099；MolMicrobiol.2004,54(5):1287-1294.]。人們已成功開發了半合成截短側耳素類衍生物泰妙菌素(tiamulin,2)和沃尼妙林(valnemulin,3),以及Azamulin(4)和Retapamulin（5）兩個人用妙林類抗生素。該類化合物由于具有作用機制獨特且不易與傳統抗生素產生交叉耐藥等優點[ProcNatlAcadSciUSA.2007,104(11):4291-4296.]，已成為開發新型人用抗生素的先導化合物。截至目前，國內外有關妙林衍生物的文獻多涉及抗菌活性。?

為了充分開發利用該類化合物的藥用價值，進一步擴大臨床應用范圍，一?些藥物學家針對已上市的妙林類抗生素，在抗腫瘤、抗炎等領域進行了探索性研究。Baggetto等人的研究表明，一定濃度的泰妙菌素（0.1～10μmol·L^-1）與抗癌藥物聯用，可抑制腫瘤細胞的ATP酶和細胞膜上藥物轉運體的活性，從而增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性[BioorgMedChemLett.2003,13(10):1751-1753.]。后來的研究表明，Azamulin在體外可選擇性抑制引起腫瘤多藥耐藥的CYP3A蛋白[DrugMetabDispos.2004,32(1):105-112.]。Kaura等人通過構象限制策略，設計合成了含有二酮結構八元環的妙林衍生物，以模擬絲氨酸蛋白酶催化反應的過渡態[Bioorg&Med.ChemLett.2002,12(17):2359-2362.]。Deng等人深入研究了沃尼妙林的抗炎作用機制，發現其能夠抑制誘導型一氧化氮合酶與環氧合酶-2的表達，從而抑制一氧化氮和前列腺素E₂的生成[Immunopharmacology.2009,9(7-8):810-816.]。然而這些研究都是基于已知的抗菌藥物，并沒有針對抗癌活性進行合成及生物活性評價。?

本發明將提供一類結構新穎、具有抗癌活性的新型截短側耳素類化合物。?

發明內容

本發明涉及的一類截短側耳素衍生物是首次合成并報道的新類型化合物。本發明人經過深入研究，首次發現具有通式（I）的化合物具有良好的體外抗腫瘤活性，特別適合作為新型抗癌藥物用于結直腸癌的治療。?

因此本發明的目的是提供一種具有如下通式（I）所示的新型截短側耳素化合物；?

本發明的另一個目的是提供上述通式（I）所示化合物的制備方法；?

本發明的再一個目的是提供具有抗癌活性的新型截短側耳素類化合物在制備治療結直腸癌疾病的藥物中的用途。?

本發明提供一類全新結構的截短側耳素類化合物，即如通式（I）所示的新型截短側耳素類化合物：?

其中?

R1、R2、R3、R4各自獨立地選自氫、（取代）氨基、甲基、鹵素、三氟甲基、苯基、苯氧基、C1-C4烷基和烷氧基中，并優選氫、二甲氨基、二乙氨基、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、苯基、苯氧基、甲氧基、叔丁基和二氧亞甲基。優選的，本發明的通式（I）所示的化合物中具有代表性的化合物結構式如下：?

表1本發明代表化合物1-15結構式?

術語“鹵素”代表氟、氯、溴。?

本發明還提供一種抗腫瘤藥物組合物，其包含一種或多種所述的截短側耳素類化合物作為活性成分。將本發明的通式（I）化合物以及其藥物組合物用于制備抗腫瘤藥物時，可以單獨使用，或者按照制藥學上的常規方法，將其與可藥用的賦形劑、稀釋劑等混合，制成口服給藥的片劑、膠囊劑、顆粒劑或糖漿劑、或者制成非口服方式給藥的擦劑、栓劑或注射劑等。?

下面具體描述本發明具體化合物的制備方法，但這些具體方法并不限定本發明的范圍。?