[發(fā)明專利]血管抑制藥物百里醌的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310220716.8
• 申請(qǐng)日: 2013-06-05
• 公開（公告）號(hào): CN103288618A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 萬學(xué)明;吳昊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇昊華精細(xì)化工有限公司
• 主分類號(hào): C07C50/02
• 分類號(hào): C07C50/02;C07C46/06
• 代理公司: 淮安市科翔專利商標(biāo)事務(wù)所 32110
• 代理人: 韓曉斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及原料藥的合成方法，具體涉及一種血管抑制藥物百里醌（2-異丙基-5-甲基-1,4-苯并醌）的合成方法。?

背景技術(shù)

百里醌（2-異丙基-5-甲基-1,4-苯并醌）可顯著抑制體外EPCs小管形成，并抑制體外胰腺癌PANC-1細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，顯著抑制荷瘤裸鼠中胰腺腫瘤生長，并下調(diào)Ki-67，CD34和VEGF在胰腺腫瘤組織中的陽性表達(dá)，可作為治療胰腺癌的血管抑制藥物，并且可顯著抑制大腸癌生長和轉(zhuǎn)移，抑制體外膀胱癌細(xì)胞生產(chǎn)，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于：提供一種血管抑制藥物百里醌的合成方法，原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，操作安全簡便，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，清潔環(huán)保，穩(wěn)定保證產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。?

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：以百里酚為起始原料，氯磺酸為磺化劑，鉻酸溶液為氧化劑，二氯甲烷、氯仿為溶劑，采用磺化-氧化反應(yīng)合成路線，經(jīng)過堿洗、

水洗、過濾、結(jié)晶、蒸餾、冷卻、固化，得百里醌（2-異丙基-5-甲基-1,4-苯并醌）。?

其中，所述百里酚合成路線如下：?

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其中，磺化劑氯磺酸與百里酚的摩爾比是1～1.05：1；氧化劑Na₂Cr₂0₇·2H₂0與磺化物的摩爾比是1：2.2～2.4。?

其中，該合成方法的具體步驟如下：?

??（1）氯磺酸氯仿溶液配制：將氯磺酸31.0～32.6g溶于30ml氯仿中，攪拌20分鐘，臨用前冷至20℃以下；?

（2）磺化：在200ml氯仿中投入40g百里酚，攪拌降溫至20～25℃，再加入無水硫酸鈉0.5g后，緩慢滴加氯磺酸氯仿溶液，滴加溫度控制在20～25℃，2～3小時(shí)滴完，滴完后于25～30℃保溫30分鐘，加入去離子水40ml，于25～30℃滴加5%純堿溶液10ml，攪拌20分鐘，靜置15分鐘，分去水層；?

（3）結(jié)晶：加入去離子水20ml升溫蒸餾，同時(shí)向系統(tǒng)里滴加去離子水，加水的速度與餾份餾出的速度相近，保持系統(tǒng)的體積不變，氯仿不斷被蒸出，產(chǎn)品不斷折出分散于水中；氯仿完全蒸出后，降溫至25℃以下，抽濾，濾餅用25℃以下冷水澆滌，充分甩干，得淡黃色固體濕品百里酚磺化產(chǎn)物58.3～58.6g(折干)；??

（4）鉻酸溶液配制：將20～22.5gNa₂Cr₂0₇·2H₂0溶解于100ml水中，在攪拌下，慢慢加入質(zhì)量濃度97%濃硫酸25ml，并稀釋至200ml???，臨用前冷至0℃；?

（5）氧化：將上述濕品百里酚磺化產(chǎn)物50g投入200ml二氯甲烷中，完全溶解后降溫至0℃以下，將已冷至0℃的鉻酸溶液在攪拌下于10分鐘內(nèi)滴入反應(yīng)瓶中，加完后再快速攪拌30分鐘，靜置15分鐘，分去水層，有機(jī)層滴加質(zhì)量濃度5%純堿溶液20ml洗滌兩??次，再分別用水50ml洗滌兩次，分去水層；?

（6）蒸餾、結(jié)晶、烘干：再加入去離子水20ml升溫蒸餾，同時(shí)向系統(tǒng)里滴加去離子水，加水的速度與餾份餾出的速度相近，保持系統(tǒng)的體積不變，當(dāng)二氯甲烷被完全蒸出后，改為負(fù)壓蒸餾，將系統(tǒng)中產(chǎn)品和水全部蒸出，冷凝管夾套中通入35～40℃溫水，接收瓶用50～55℃熱水浴保溫，后期蒸餾溫度控制在85～90℃，收集結(jié)束后升溫至60～65℃保溫30分鐘，加入預(yù)熱并保持60～65℃的分液漏斗中保溫并充分靜置后，將下層有機(jī)層分入搪瓷盤中，冷卻，固化，于室溫下負(fù)壓-0.09MPa干燥4小時(shí)，得橙色至棕色粉末的百里醌（2-異丙基-5-甲基-1,4-苯并醌）34.4～34.6g。?

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：?

1、磺化系統(tǒng)中加入少量的硫酸鈉，以增加HSO4-的濃度，抑制砜的形成。?

2、加入少量Na2CO3有效地祛除磺化雜質(zhì)。?

3、采用補(bǔ)水蒸餾除去溶劑法，全蒸提純法。?

4、利用產(chǎn)品低熔點(diǎn)、不溶于水的特性，采用熔融分離法，最后冷卻、固化。?

5、負(fù)壓蒸餾，冷凝管夾套通溫水，防止結(jié)晶堵塞。?