[發明專利]一種蘭索拉唑化合物及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201310220661.0
• 申請日: 2013-06-05
• 公開（公告）號: CN103254174A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 曾藝;胡成忠
• 申請（專利權）人: 湖北濟生醫藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04;A61P31/04
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種蘭索拉唑化合物及其藥物組合物。

背景技術

蘭索拉唑化學名稱：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基-1H-苯并咪唑]。蘭索拉唑屬于質子泵抑制劑，為新型的抑制胃酸分泌的藥物。本藥分布于胃粘膜壁細胞的酸性環境后，轉變為有活性的代謝物。這種代謝物與存在于酸生成部位的H+,K+-ATP酶的巰基結合，通過抑制H+,K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎，佐-艾（Zollinger-Ellison）綜合征（胃泌素瘤）的治療，療效顯著，對幽門螺桿菌有抑制作用。

蘭索拉唑因在吡啶環4位側鏈導入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，親脂性也強于奧美拉唑，因此本品在酸性條件下可迅速地透過壁細胞膜轉變為次磺酸和次磺酰衍生物而發揮藥效,對HP的抑菌活性提高為奧美拉唑的4倍。

蘭索拉唑穩定性較差，并且在水中難溶，需要在高pH值條件下溶解，使其在制劑應用中存在困難，為解決這一問題現有技術一般從制劑技術解決這一問題，往往工藝要求極為嚴格復雜，使用較多原輔料，比如在注射用蘭索拉唑的制劑技術中，為了保持蘭索拉唑的穩定和不溶性微粒符合規定，現有技術一般采用大多種原輔料，如中國申請：CN201210115887.X涉及一種供注射用的蘭索拉唑藥物組合物，含有蘭索拉唑：3重量份、泊洛沙姆188：5～15重量份、甘露醇：10重量份；或者在制備工程需要保持高PH值，如中國申請CN101129368A中提到，配置過程中控制在藥液pH在?10～12.5范圍內，其最高PH達到12.5；還如中國申請CN101313895B中提到使用先析出部分蘭索拉唑結晶，再過濾、灌裝、凍干的方法，解決了復溶性的問題，但該專利方法需要過濾除掉部分蘭索拉唑結晶，造成了很大的浪費，增加了成本，這些技術都限制了蘭索拉唑在制劑中的使用，也有從一些研究試圖從晶體結構研究來解決這一問題，如中國申請CN102180866A和中國申請CN102558154A，但其獲得的蘭索拉唑化合物的穩定性和溶解性雖然有所改善，但改善有限。本發明人在長期大量研究過程中意外的獲得了一種晶體形式的蘭索拉唑化合物，該化合物有極高的穩定性和由于現有技術的溶解性，按照本發明的內容可以制備成多種劑型，如：凍干粉針劑、片劑、膠囊劑、腸溶片劑、腸溶膠囊劑，并保持極高的穩定性，大大提高了蘭索拉唑使用的安全性。

發明內容

本發明提供一種穩定的的蘭索拉唑化合物及其不同劑型的藥物組合物。

本發明提供的蘭索拉唑化合物結構式如下圖所示：

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所述的蘭索拉唑化合物為晶體，采用X-?射線粉末衍射測定，其圖譜中特征峰在2θ±0.2°為3.6、4.8、10.9、14.0、15.4、16.9、22.6、24.7、28.5、32.1、35.2、36.7、39.3顯示。

所述的蘭索拉唑化合物的X射線粉末衍射圖見圖1。

所述的蘭索拉唑化合物的熔點為195～198℃。

本發明所述的蘭索拉唑化合物制備方法包括如下步驟：

1）??60～65℃、100～150轉/分的攪拌速度下，將以2-巰基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶為起始原料制備的蘭索拉唑按重量比1:12～1:15溶于體積比為7:1的甲醇和乙醇的混合溶液中；

2）??保持60～65℃，加入蘭索拉唑重量1.5%的活性炭，150～200轉/分攪拌25分鐘，過濾除炭，將濾液經0.22μm濾膜過濾得溶液Ⅰ；

3）??降溫至30～34℃，在100～150轉/分的攪拌速度下，邊攪拌邊往溶液Ⅰ中以70～90mL/min的速度緩慢勻速滴加重量為步驟1）中甲醇和乙醇的混合溶液10～12倍的體積比為7：1的水和乙醚的混合溶液；同時以1.5℃/min的降溫速度勻速降溫至10～14℃，停止攪拌，以0.1～0.2℃/min的降溫速度勻速降溫至2～4℃靜置養晶10小時，過濾得濾餅；

4）??將步驟3）中得到的濾餅用3倍重量的體積比為7：1的水和乙醚的混合溶液洗滌2次，干燥，即得到所述的蘭索拉唑化合物。