[發(fā)明專(zhuān)利]一種非布索坦的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310220003.1
• 申請(qǐng)日: 2013-06-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103304512A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張雷;任月嬌;李晶
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D277/56
• 分類(lèi)號(hào): C07D277/56
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 宮愛(ài)鵬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工制藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)涉及非布索坦的制備方法。

背景技術(shù)

非布索坦(英文名：Febuxostat，化學(xué)名稱(chēng)：2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸)，是日本Teijin公司開(kāi)發(fā)的一種選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，對(duì)黃嘌呤氧化還原酶(XOR)表現(xiàn)出較好的抑制活性，但同時(shí)不會(huì)作用于嘌呤和嘧啶代謝途徑中的其他相關(guān)酶，不會(huì)影響嘌呤和嘧啶的正常代謝。相比其他治療痛風(fēng)藥物，非布索坦副作用更少，因此，非布索坦作為繼別嘌呤醇和丙磺舒之后的第三代抗痛風(fēng)藥物受到人們廣泛的關(guān)注。

關(guān)于非布索坦的合成工藝已經(jīng)有很多文獻(xiàn)和專(zhuān)利報(bào)道：

專(zhuān)利EP?0513379報(bào)道了以4-氯-3-硝基苯甲腈為原料，與鹽酸羥胺肟化脫水生成腈基，其在氯化氫的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中與硫代乙酰胺反應(yīng)生成3-硝基-4-羥基硫代苯甲酰胺，再與2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合生成噻唑環(huán)，與溴代異丁烷在氫化鈉催化下發(fā)生Williamson醚化反應(yīng)，其產(chǎn)物經(jīng)氫氣還原生成胺基，胺基與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，在氰化亞銅和氰化鉀條件下發(fā)生Sandmeyer反應(yīng)生成腈基，最后水解得到最終產(chǎn)物。

專(zhuān)利JP10045733報(bào)道了以2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯為原料，在六亞甲基四胺和多聚磷酸的作用下得到化合物2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，其與鹽酸羥胺肟化脫水反應(yīng)生成2-(3-腈基-4-異丁氧基-苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，最后水解得到最終產(chǎn)物，該方法每步生成的中間體都需要經(jīng)硅膠柱純化，增加了實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)的操作強(qiáng)度。

專(zhuān)利WO066803A1報(bào)道了相關(guān)中間體4-羥基硫代苯甲酰胺的合成。以4-羥基苯甲腈與硫代甲酰胺在溴化氫或氯化氫水溶液中反應(yīng)生成中間體4-羥基硫代苯甲酰胺；專(zhuān)利IN201000610-I3報(bào)道了中間體2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成。以2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯與六亞甲基四胺為原料，在多聚磷酸和甲烷磺酸中反應(yīng)生成2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯。

文獻(xiàn)非布索坦的合成(鄭凡,錢(qián)珊等.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009,40(10):369-372)報(bào)道了以4-羥基苯甲腈為原料，與硫代乙酰胺在多聚磷酸的條件下反應(yīng)生成4-羥基硫代苯甲酰胺，其與2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合后再與六亞甲基四胺進(jìn)行Duff反應(yīng)得到2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再經(jīng)鹽酸羥胺/甲醇鈉反應(yīng)、異丁基溴醚化反應(yīng)，堿性水解，制得抗痛風(fēng)藥非布索坦，總收率為28%。

上述報(bào)道的非布索坦的合成方法總收率都較低，一般在20%～40%。除了收率低以外，反應(yīng)過(guò)程中在腈基引入時(shí)常使用氰化亞銅，氰化鉀等劇毒物質(zhì)，醛基及硫代酰胺的引入也經(jīng)常在多聚磷酸中進(jìn)行，這樣增大了后處理的操作難度，對(duì)環(huán)境也不利。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)以上工藝存在的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種制備非布索坦(I)的方法。在引入硫代酰胺時(shí)改用硫代乙酰胺在濃鹽酸的條件下進(jìn)行；在苯環(huán)上引入腈基時(shí)改用先在甲烷磺酸和三氟乙酸的條件下引入甲酰基，再將甲酰基轉(zhuǎn)化為腈基，替代了氰化亞銅，氰化鉀、多聚磷酸等劇毒危險(xiǎn)品和操作困難的問(wèn)題，且整體工藝操作簡(jiǎn)單，無(wú)需柱層析，總收率較高。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種非布索坦的制備方法，包括如下步驟：

（1）以4-羥基苯甲腈、硫代乙酰胺為原料，于鹽酸溶液中加熱，機(jī)械攪拌，反應(yīng)2～6小時(shí)，冷卻析晶，過(guò)濾得到4-羥基硫代苯甲酰胺(III)；

（2）4-羥基硫代苯甲酰胺(III)溶于乙醇溶劑中，加熱回流，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)3～7小時(shí)后，加入冰水浴中，靜置冷卻析晶，過(guò)濾干燥，即得2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(IV)；

（3）將甲烷磺酸和三氟乙酸按體積比（5～13）:1混合，將2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(IV)加入到上述混合溶液中，加熱到70～110℃，機(jī)械攪拌下分批加入六亞甲基四胺，反應(yīng)6～10小時(shí)之后，加入飽和的冰食鹽水，攪拌析晶，過(guò)濾，得到2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(V)；