[發明專利]一種非布索坦的制備方法

無效

• 申請號: 201310220003.1
• 申請日: 2013-06-04
• 公開（公告）號: CN103304512A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 張雷;任月嬌;李晶
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 宮愛鵬

1.一種非布索坦的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）以4-羥基苯甲腈、硫代乙酰胺為原料，于鹽酸溶液中加熱，機械攪拌，反應2～6小時，冷卻析晶，過濾得到4-羥基硫代苯甲酰胺；

（2）4-羥基硫代苯甲酰胺溶于乙醇溶劑中，加熱回流，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，反應3～7小時后，加入冰水浴中，靜置冷卻析晶，過濾干燥，即得2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；

（3）將甲烷磺酸和三氟乙酸按體積比（5～13）:1混合，將2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯加入到上述混合溶液中，加熱到70-110℃，機械攪拌下分批加入六亞甲基四胺，反應6～10小時之后，加入飽和的冰食鹽水，攪拌析晶，過濾，得到2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；

（4）2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯溶于極性質子性溶劑中，加入鹽酸羥胺后室溫反應1小時之后，加入乙酰氯，加熱60～100℃，反應2～6小時后停止反應，冷卻至室溫，然后添加無水碳酸鉀，室溫攪拌半小時后加入溴代異丁烷，加熱80～120℃，反應4～8小時后，加入冰水浴中冷卻，攪拌析晶，過濾得2-(3-腈基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；

（5）2-(3-腈基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯溶于四氫呋喃和無水乙醇的混合液中，加入無機堿溶液，反應0.5～2小時，減壓除去溶劑，調節pH至大量固體析出，過濾，得非布索坦粗品；

（6）將非布索坦粗品進行重結晶，得到非布索坦精品。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述鹽酸溶液為濃鹽酸。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述反應溫度為50℃，反應時間為4小時。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）所述甲烷磺酸和三氟乙酸混合的體積比為(6～12):1，優選比例為9:1。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）所述加熱90℃，反應8小時。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（4）前一個反應的溫度為80℃，反應時間為4小時；后一個反應的溫度為90℃，反應時間為8小時。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（4）所述極性質子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或N,N-二甲基乙酰胺。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）所述2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯與六亞甲基四胺的摩爾比為1:（1.5～3）。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述無機堿溶液為氫氧化鋇溶液，氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，氫氧化鎂溶液或氫氧化鋰溶液；所述重結晶是將非布索坦粗品溶于二氯甲烷，加入活性炭脫色，過濾，旋干溶劑，得到的固體再加入二氯甲烷和甲醇的混合溶劑進行重結晶。

10.根據權利要求1～9任意一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）所述六亞甲基四胺是分批次加入的。