[發明專利]瑞格列奈二甲雙胍的片劑

有效

• 申請號: 201310219929.9
• 申請日: 2013-06-04
• 公開（公告）號: CN103251594A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 沈如杰;李閱東;唐建飛;何海珍;姚成娥;趙福斌;劉玉艷;劉秋敏;馬雯霞
• 申請（專利權）人: 杭州朱養心藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/451
• 分類號: A61K31/451;A61K9/20;A61K9/48;A61P3/10;A61K31/155
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及到一種由瑞格列奈和二甲雙胍作為活性成份的片劑藥物組合物及其制備方法。

背景技術

瑞格列奈(英文名Repaglinide)，其化學名稱為：S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸。分子式：C27H36N2O4，分子量：452.59，其結構式如下：

瑞格列奈為苯甲酸衍生物，非磺酰脲類促胰島素分泌劑，是一種作用迅速的新型口服降糖藥物，與胰島D細胞膜外依賴ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異性結合，使鉀通道關閉，D細胞去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素分泌，其作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用快。

二甲雙胍(Metformin)，臨床上常用其鹽酸鹽，即鹽酸二甲雙胍，化學名為1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽，其結構式如下：

二甲雙胍是雙胍類降血糖藥物，是一種用于治療非胰島素依賴型(II型)糖尿病的常用藥。因其能明顯降低糖尿病患者的血糖，并可減少糖尿病相關的血管并發癥的危險，減少糖耐量受損患者發展為糖尿病的發生率，且副作用較小，在2005年國際糖尿病聯盟最新頒布的全球2型糖尿病治療指南中，在糖尿病的預防和治療中，二甲雙胍的作用倍受重視。二甲雙胍降糖藥物作用機制包括：①促進周圍組織細胞(肌肉等)對葡萄糖的利用；②抑制肝糖原異生作用，因此降低肝糖輸出；⑧抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，與胰島素作用不同，即本品無促使脂肪合成的作用，對正常人無明顯降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。二甲雙胍可用于單純飲食控制不滿意的非胰島素依賴型糖尿病人，尤其是肥胖者，用本類藥物不但有降血糖作用，還可能有減輕體重的作用。二甲雙胍在歐洲和美國的銷量分別占所有口服降糖藥的25%和28%。近10年來，醫學界對二甲雙胍的藥理作用和它在臨床治療糖尿病中的一些優點逐漸有了新的認識，特別是它在改善胰島素抵抗方面的作用，是磺脲類降糖藥所沒有的。因為其降糖作用不依賴于胰島素，它是通過抑制肝臟的糖異生并促使外周胰島素靶組織對葡萄糖的攝取利用，以改善機體的胰島素敏感性。鹽酸二甲雙胍可以降低糖尿病人的高血糖，但當血糖正常時又不會使血糖再降低。因此，單獨使用二甲雙胍不會有低血糖反應。因此，二甲雙胍現已成為輕、中度2型糖尿病患者，特別是肥胖患者的首選治療藥。有研究表明，二甲雙胍能增加胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)的分泌，GLP-1可促進2型糖尿病患者葡萄糖介導的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促進肝糖原合成和降低肝糖輸出，改善B細胞功能，緩解高胰島素血癥。

在顧鳴的文獻(二甲雙胍與瑞格列奈(諾和龍)聯合應用體會[J].中外健康文摘，2008年08月第5卷第8期)中認為，二甲雙胍聯用瑞格列奈即具有協同作用，又沒有使低血糖、體重增加等副反應增加，肝腎功能亦無損害，因此是安全、有效及耐受性良好的聯合治療方案，值得推廣。

FDA批準諾和諾德公司(Novo?Nordisk)的瑞格列奈/二甲雙胍復方片(PrandiMet)上市，用于治療2型糖尿病。該復方片劑的劑量規格為瑞格列奈/鹽酸二甲雙胍1mg/500mg或2mg/500mg。該片劑是首個也是至今唯一獲準上市的速效促分泌藥瑞格列奈和胰島素增敏劑鹽酸二甲雙胍的固定劑量制劑。該復方片劑1mg/500mg和2mg/500mg與相應劑量的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍單一藥物制劑聯用生物等效性相近。

兩藥合用對HbAlc、FPG和2hPG的控制效果明顯高于單用瑞格列奈或單用鹽酸二甲雙胍。瑞格列奈與二甲雙胍合用有協同作用，對于口服其他降糖藥療效不佳的2型糖尿病患者，可選用兩藥合用。

CN101516347A(中國專利申請號200780036006.2，諾沃-諾迪斯克)公開了一種包含二甲雙胍和瑞格列奈的藥物制劑。該發明涉及藥物組合物，包括瑞格列奈，其結合二甲雙胍或其鹽，為單位劑型形式，其中瑞格列奈的預制劑在與二甲雙胍或其鹽混合之前具有與pH值無關的溶出特性和小于大約25%的相對濕度；和任選一種或多種可藥用賦形劑，還涉及其制備方法。

CN101756971A(中國專利申請號200810224002.3，德眾萬全)公開了一種含有鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈的口服固體藥物組合物，其含有藥學上可接受載體，其制備工藝簡單，有效解決了裂片，同時瑞格列奈含量均勻性、溶出度良好，用于II型糖尿病的治療。此固體藥物組合物，含有瑞格列奈和粒徑D90為10um-200um的鹽酸二甲雙胍及藥學上可接受的載體。