[發明專利]一種索拉非尼納米微粒的制備方法

有效

• 申請號: 201310218508.4
• 申請日: 2013-06-04
• 公開（公告）號: CN103301072A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 秦建民;盛霞;殷佩浩;李琦;黃濤;撒忠秋;楊林;張敏
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學附屬普陀醫院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K31/44;A61P35/00
• 代理公司: 上海信好專利代理事務所(普通合伙) 31249
• 代理人: 張靜潔;賈慧琴

技術領域

本發明涉及一種索拉非尼納米微粒的制備方法，具體地，涉及一種肝癌特異性靶向治療藥物—聚乙二醇單甲醚-外消旋聚乳酸嵌段共聚物索拉非尼納米微粒。?

背景技術

索拉非尼（Sorafenib）是絲、蘇氨酸蛋白激酶（RAF）和酪氨酸激酶抑制劑，分子式：C28H24ClF3N4O6S，分子量：637.0266，其化學結構如下：?

該索拉非尼是一種弱堿性合成制劑，水溶性差，作為一種新型多靶點抗腫瘤藥物，具有雙重抗腫瘤效應，不僅通過抑制RAF激酶/有絲分裂原細胞外激酶?/細胞外調節蛋白激酶（RAF／MEK／ERK）信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長，而且通過抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。孫廣濤等研究發現索拉菲尼可通過抑制肝癌細胞系（HepG2）自噬的產生，導致自噬抑制后細胞增殖受到明顯抑制且凋亡明顯增加，從而抑制肝癌細胞自噬作用，證實了索拉非尼在一定程度上抑制肝癌細胞生長。李卿等采用樹突狀細胞（DC）和細胞因子誘導殺傷細胞（CIK）共培養聯合索拉非尼體內外作用于肝癌細胞BEL-7402，結果發現對肝癌細胞的殺傷率及誘導凋亡率均明顯高于各單獨治療組，聯合組殺傷率高達(75.24±1.91)％，是DC-CIK組的1.8倍，是索拉菲尼單藥組的2.1倍；聯合組誘導肝癌細胞凋亡率達(78.32±2.54)％，與單獨治療組相比差異有統計學意義；明顯抑制裸鼠BEL-7402移植瘤的生長，抑制率為(83.37±0.16)％，與單獨治療組相比差異有顯著。DC-CIK共培養細胞聯合索拉菲尼在體內、外可顯著抑制肝癌細胞的生長，索拉非尼聯合細胞免疫治療可能成為新的肝癌綜合治療有發展前景的治療方法。

已有技術研究：（1）制備索拉非尼固體脂質納米微粒，與索拉非尼溶液對比，用新西蘭大白兔進行藥代動力學研究發現，索拉非尼固體脂質納米微粒清除速率比索拉非尼慢0.14倍，明顯延長索拉非尼在血液中滯留時間；（2）采用納米沉淀透析法研制葡聚糖-聚乳酸聚乙醇酸嵌段共聚物索拉菲尼納米微粒，體外研究發現具有較好的緩釋作用，顯著抑制人膽管癌細胞生長；（3）采用高壓勻化技術研制紫杉醇-索拉菲尼白蛋白納米微粒，體外緩釋性好，體內靜脈應用于荷人乳腺癌細胞裸鼠，顯著抑制腫瘤生長，溶血、骨髓抑制等副作用顯著低于紫杉醇和索拉菲尼單體藥物；（4）采用容積置換法和超聲乳化法分別研制丙烯酸酯共聚物索拉菲尼納米膠劑和基質，與索拉菲尼片劑相比，兔灌胃應用后體內研究發現索拉菲尼納米膠劑生物相容性最好，是一種具有潛在應用前景的納米藥物。?

我們近期研究發現索拉非尼與索拉非尼-聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物納米微粒顯著抑制H22肝癌細胞生長，與索拉非尼相比，同一濃度索拉非尼納米微粒對肝癌細胞H22生長抑制作用增強，抑制率差異具有統計學意義（F=74.988，P<0.05），且隨索拉非尼濃度增加，抑制作用顯著增強。體內藥物代謝動力學研究發現，索拉非尼半衰期為（t_1/2）8.22±2.35（h），索拉非尼納米微粒半衰期為（t_1/2）12.92±0.57（h），差異具有統計學意義（P<0.05）。體內應用后，索拉非尼納米微粒對肝腎功能（ALT、AST、ALB、ALP、BUN和Cr）影響差異無統計學意義（P>0.05）。索拉非尼納米微粒顯著降低荷肝癌小鼠外周血AFP表達（0.178?±0.0163?pg/ml?vs0.675?±0.1773pg/ml,P<0.05）。索拉非尼納米微粒靜脈應用后，主要分布于肝臟和腫瘤組織，尤以腫瘤組織藥物聚集為主，通過抑制肝癌細胞增殖和腫瘤微血管新生，發揮抗肝癌作用，為索拉非尼用于靶向治療肝細胞癌的深入研究奠定了理論基礎。?

但索拉非尼由于阻斷RAF-MEK-ERK通路信號傳遞，直接抑制VEGFR-2,3和PDGFR-β，在抑制腫瘤細胞增殖的同時，對機體其它細胞存在影響，臨床應用過程中存在藥物治療相關不良事件，總體發生率為80％，程度主要為1或2級，主要為胃腸道、全身性或皮膚病變、腹瀉、體重下降、手-足皮膚反應、脫發、食欲減退以及聲音改變等。3級藥物相關不良事件包括腹瀉(8％)、手-足皮膚反應(8％)、高血壓(2％)以及腹部疼痛(2％)，未發生4級藥物相關不良事件。3級以上藥物相關不良反應是肝癌治療過程中藥物減量、停藥甚至中途退出治療的主要原因之一。如何進一步改善索拉非尼的靶向性和腫瘤局部藥物聚集、持續發揮抗腫瘤效應，降低全身毒副反應，是提高索拉非尼抗肝癌效應的關鍵所在。?