[發明專利]D-異谷氨酰基-D-色氨酸的一鈉鹽的晶態形式

有效

• 申請號: 201310217129.3
• 申請日: 2008-02-11
• 公開（公告）號: CN103319393A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 譚添發;布萊斯·恩扎姆巴;里吉斯·梁-童;王穎聲;趙炎青;莉莉·余
• 申請（專利權）人: 阿普泰克斯科技公司
• 主分類號: C07D209/20
• 分類號: C07D209/20;A61K31/405;A61P37/06;A61P17/06;A61P17/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P37/02
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;安佳寧

本申請是2008年2月11日提交的發明名稱為“D-異谷氨酰基-D-色氨酸的一鈉鹽的晶態形式”的第200880011566.7號中國發明專利申請的分案申請。?

發明領域

本發明涉及D-異谷氨酰基-D-色氨酸的一鈉鹽的晶態形式、用于制備它們的方法、包含它們的藥物制劑、以及它們在治療不同病況和疾病中的用途。具體而言，本發明涉及D-異谷氨酰基-D-色氨酸的一鈉鹽的結晶改性體1（多晶型F）、結晶改性體2（多晶型I）、以及結晶改性體3（多晶型X）。?

發明背景?

化合物D-異谷氨酰基-D-色氨酸（也稱為H-D-γ-Glu-D-Trp-OH或H-D-iGlu-D-Trp-OH或iDD或D-(iEW)或timodepressin或thymodepressin）是具有以下化學結構的一種合成血調節二肽：?

Thymodepressin是游離二酸并且具有化學文摘服務社（CAS）登記號186087-26-3。它是一種免疫抑制劑并且選擇性地抑制骨髓細胞的增殖。它有效地用于在骨髓、器官以及組織的移植過程中抑制免疫系統（Semina,O.V?et?al.(2001)Bulletin?of?Experimental?Biology?and?Medicine,131(5),493-495）；保護骨髓細胞和免疫系統抵抗化學療法以及放射的損害作用（U.S.Patent?No.5,736,519、6,103,699以及6,410,515）；以及治療自身免疫疾病，如銀屑病以及特應性皮炎?（Sapuntsova,S.G.,et?al.(May2002),Bulletin?of?Experimental?Biology?and?Medicine,133(5),488-490）。?

用于制備thymodepressin的一種方法披露于美國專利號5,736,519、6,103,699以及6,410,515的實例1中。然而，大規模地生產thymodepressin不能使用這種方法的實驗性細節來進行，因為產生了D-谷氨酰基-D-色氨酸與D-異谷氨酰基-D-色氨酸的混合物，該混合物必須進行分離并且用離子交換色譜法進行純化，導致非常低的thymodepressin的產率（12.25%）。?

美國專利號5,736,519、6,103,699以及6,410,515傳授了其中所披露的肽類可以通過將與無機酸類（包括鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、等等），或與有機酸類（包括甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、苯磺酸、以及甲苯磺酸類）進行反應而被轉化成酸加成鹽類。然而，thymodepressin的堿加成鹽類和用于制備此類鹽的方法在這些專利中均沒有被披露。?

Thymodepressin作為一種處于傳統的片劑或膠囊的形式的口服藥物是沒有生物有效的。目前，它正作為處于液體配制品中的二鈉鹽而在俄國出售，用于針對銀屑病、特應性皮炎、以及類風濕性關節炎的治療的注射以及鼻內給藥。D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽的固體形式是一種吸濕的并且很難以進行處理的無定形粉末。D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽具有分子式C₁₆H₁₇N₃Na₂O₅以及以下化學結構：?

D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽未經CAS登記系統鑒定，未在CAS?REGISTRY^SM?File中列出并且不具有與它相關的CAS登記號。D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽的鑒定和結構確認已通過紅外（IR）光譜得到確定（Kashirin,D.M.,et?al.(2000),Pharmaceutical?Chemistry??Journal,34(11),619-622)。然而，盡管D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽是已知的，但它的制備、分離、以及進一步的表征還未被披露。?