[發明專利]一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201310215934.2
• 申請日: 2013-06-03
• 公開（公告）號: CN103288731A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 王一茜;戚太林
• 申請（專利權）人: 四川百利藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D217/04
• 分類號: C07D217/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，涉及一種非成癮性中樞鎮咳藥磷酸二甲啡烷中間體的制備方法。

背景技術

磷酸二甲啡烷（Dimemorfan?phosphate），化學名為(9α,13α,14α)-3,17-二甲基嗎啡喃磷酸鹽，結構式如下：

。

磷酸二甲啡烷是非成癮性中樞鎮咳藥，鎮咳效果略優于右美沙芬，約為可待因的2倍。其優點是毒性低，安全性大，治療劑量不抑制呼吸，沒有便秘等副作用。磷酸二甲啡烷已在日本上市30多年未見嚴重不良反應報道，療效確切，安全可靠。適合兒童服用，因本品服用量少，做成糖漿劑口味佳，患兒服藥順應性好。

磷酸二甲啡烷是由日本山之內制藥股份有限公司于1974年12月在日本首次上市，目前已在意大利、西班牙上市。我國還沒有本品上市。

文獻[Chem.Pharm.Bull.1972,20(8),1706-1710]及專利[US3786054]報道的磷酸二甲啡烷合成路線如下：

經過大量試驗，我們發現專利US3786054的方法不利于工業化生產：1、路線中的季銨鹽（II）在空氣中極易吸潮，不利于操作，且水分對下一步的格氏反應影響很大；2、格氏反應完成后，需要經過大量繁雜的過濾、萃取、酸洗、堿洗等操作，且在萃取時形成大量難溶的白色絮狀物，很難分層，且得到的化合物（III）收率很低；3、該方法收率低，僅有22.6%。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中存在的不足，提供了一種工業化制備磷酸二甲啡烷中間體d-(4-甲基芐基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉L-酒石酸鹽（V）的方法。該方法構思巧妙、流程簡單，收率高，成本大大降低。

為實現上述目的，本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，包括以下步驟：

A、在惰性氣體的保護下，將5，6，7，8-四氫異喹啉和四氫呋喃加入反應釜中，降溫，向反應液中直接通入溴甲烷，反應3～5小時；

B、抽出步驟A中的上層溶劑，再向反應釜中加入四氫呋喃置換2～5次至溶劑幾乎無色透明，加入新制備的對甲基芐基氯化鎂，攪拌反應2～4小時；

C、向反應液中加入甲醇和硼氫化鈉，將反應液離心過濾，濾液濃縮至干，加入水和乙酸乙酯，攪拌分層，水層用乙酸乙酯萃取2～3次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌2～3次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得紅色油狀物；

D、向步驟C的油狀物中加入L-酒石酸甲醇溶液，攪拌析晶，過濾干燥，有機醇重結晶后得到白色結晶，即得d-(4-甲基芐基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉L-酒石酸鹽。

作為優選方式，步驟A中，所述的惰性氣體為氮氣、氦氣或氬氣。

作為優選方式，所述步驟A中，5，6，7，8-四氫異喹啉與四氫呋喃的質量比為1:3~20。

作為優選方式，所述步驟A中，5，6，7，8-四氫異喹啉與溴甲烷的物質的量比為1:1.0~2.0。

作為優選方式，所述步驟A中，降溫至-20～0℃。

作為優選方式，所述步驟B中，5，6，7，8-四氫異喹啉與新制備的對甲基芐基氯化鎂的物質的量比為1:1.0~2.0。

作為優選方式，步驟C中，所述的甲醇的投加量為5，6，7，8-四氫異喹啉質量的3～8倍。

作為優選方式，步驟C中，所述的硼氫化鈉的投加量為5，6，7，8-四氫異喹啉物質的量的0.8～1.2倍。

作為優選方式，所述步驟C中，加入硼氫化鈉后反應溫度為10～30℃，反應時間為8～12小時。

作為優選方式，所述步驟C中，水的加入量為5，6，7，8-四氫異喹啉質量的4～6倍，乙酸乙酯的加入量為5，6，7，8-四氫異喹啉質量的2～3倍。

作為優選方式，所述步驟D中，L-酒石酸甲醇溶液為0.8～1.0倍5，6，7，8-四氫異喹啉物質的量的L-酒石酸溶于7～10倍L-酒石酸質量的甲醇中。

作為優選方式，所述步驟D中，攪拌析晶為10～30℃溫度下析晶8～12小時。

作為優選方式，所述步驟D中，有機醇選自甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種。