[發(fā)明專利]一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310215934.2
• 申請日: 2013-06-03
• 公開（公告）號: CN103288731A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王一茜;戚太林
• 申請（專利權(quán)）人: 四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07D217/04
• 分類號: C07D217/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

A、在惰性氣體的保護(hù)下，將5，6，7，8-四氫異喹啉和四氫呋喃加入反應(yīng)釜中，降溫，向反應(yīng)液中直接通入溴甲烷，反應(yīng)3～5小時(shí)；

B、抽出步驟A中的上層溶劑，再向反應(yīng)釜中加入四氫呋喃置換2～5次至溶劑幾乎無色透明，加入新制備的對甲基芐基氯化鎂，攪拌反應(yīng)2～4小時(shí)；

C、向反應(yīng)液中加入甲醇和硼氫化鈉，將反應(yīng)液離心過濾，濾液濃縮至干，加入水和乙酸乙酯，攪拌分層，水層用乙酸乙酯萃取2～3次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌2～3次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得紅色油狀物；

D、向步驟C的油狀物中加入L-酒石酸甲醇溶液，攪拌析晶，過濾干燥，有機(jī)醇重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶，即得d-(4-甲基芐基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉L-酒石酸鹽。

2.如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：步驟A中，所述的惰性氣體為氮?dú)?、氦氣或氬氣?/p>

3.如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟A中，5，6，7，8-四氫異喹啉與四氫呋喃的質(zhì)量比為1:3~20。

4.如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟A中，5，6，7，8-四氫異喹啉與溴甲烷的物質(zhì)的量比為1:1.0~2.0。

5.如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟A中，降溫至-20～0℃。

6.?如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟B中，5，6，7，8-四氫異喹啉與新制備的對甲基芐基氯化鎂的物質(zhì)的量比為1:1.0~2.0。

7.如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：步驟C中，所述的甲醇的投加量為5，6，7，8-四氫異喹啉質(zhì)量的3～8倍。

8.如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：步驟C中，所述的硼氫化鈉的投加量為5，6，7，8-四氫異喹啉物質(zhì)的量的0.8～1.2倍。

9.如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟C中，加入硼氫化鈉后反應(yīng)溫度為10～30℃，反應(yīng)時(shí)間為8～12小時(shí)。

10.如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟C中，水的加入量為5，6，7，8-四氫異喹啉質(zhì)量的4～6倍，乙酸乙酯的加入量為5，6，7，8-四氫異喹啉質(zhì)量的2～3倍。

11.如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟D中，L-酒石酸甲醇溶液為0.8～1.0倍5，6，7，8-四氫異喹啉物質(zhì)的量的L-酒石酸溶于7～10倍L-酒石酸質(zhì)量的甲醇中。

12.如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟D中，攪拌析晶為10～30℃溫度下析晶8～12小時(shí)。

13.如權(quán)利要求1所述的一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟D中，有機(jī)醇選自甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種。