[發明專利]具有提高的藥物生物活性的低分子量聚乙二醇藥物結合物

有效

• 申請號: 201310215297.9
• 申請日: 2013-05-31
• 公開（公告）號: CN104208715A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 徐立華;趙宣;馮澤旺;汪進良;王振國
• 申請（專利權）人: 天津鍵凱科技有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48
• 代理公司: 北京嘉和天工知識產權代理事務所(普通合伙) 11269
• 代理人: 甘玲

技術領域

本發明涉及一種低分子量聚乙二醇藥物結合物和應用。具體地，涉及由低分子量聚乙二醇與兩個或多個藥物分子連接形成的結合物及其應用。

發明背景

血腦屏障（BBB）是由腦微血管內皮細胞及其緊密連接的基膜和血管周圍星形膠質細胞足突組成的重要結構。它的主要作用是維持中樞神經系統內環境的穩定和神經元的正常功能。腦微血管內皮細胞與機體其他血管的內皮細胞在基因組成、形態結構上都存在著一定的差異，其細胞膜上廣泛分布著各種維持其特殊選擇性通透作用的蛋白以及轉運體。

藥物透過BBB的能力通常與藥物本身的相對分子質量、脂溶性、荷電性、同血漿蛋白的結合能力以及特定的載體或受體轉運系統有關。除水、電解質以及部分大分子物質可自由通過外，大多數能夠透過BBB的藥物（如左旋多巴、可待因等）則是通過載體介導轉運入腦的，其機制包括：易化擴散、主動轉運以及胞飲作用。親水性、大分子的藥物本身難以透過BBB，而一些親脂性、分子量適宜的藥物雖能透過血腦屏障，但易被血腦屏障上的P糖蛋白（P-gp）等外排泵轉運出來，導致腦內有效藥物濃度低且作用時間短。

很多藥物雖然藥效很好，但是血腦屏障透過率高，導致中樞毒副作用大。在對這些藥物進行研究時，主要考慮降低血腦屏障透過率，同時還能保持或提高藥效。降低血腦屏障透過率的方法有很多，本專利主要通過聚乙二醇修飾，在化合物結構中引入低分子量的聚乙二醇，增加其親水性，從而降低血腦屏障透過率，達到降低毒副作用、還能保持活性的效果。

聚乙二醇（PEG）修飾技術是近年來迅速發展起來的一項新型給藥技術，是一種將聚乙二醇活化后鏈接到藥物分子或表面的技術。與聚乙二醇鏈接后，藥物的藥代動力學發生了改變，進而改變藥效學，提高藥物體內活性。目前，聚乙二醇（PEG）技術已經廣泛應用于蛋白質藥物的修飾上，成為改善蛋白質藥物臨床效果的重要手段。目前，在國際市場上有11個聚乙二醇化的藥物產品，其中四個年銷售額過億美元：和其中和2011年銷售額分別是18億和36億美元。近來，聚乙二醇（PEG）修飾技術的應用已經從蛋白質藥物擴展到小分子藥物。藥物小分子經過聚乙二醇修飾后，主要具有以下優點：1、增加藥物的水溶性；2、改變油水分配系數；3、延長藥物循環半衰期，減少用藥次數，提高病人依從性，提高生活質量，降低治療費用；4、減少酶降解作用，提高生物利用度。但是，總體來說，聚乙二醇（PEG）修飾后的藥物體外活性都大幅降低。例如，的體外活性只是干擾素的百分之二左右。在利用聚乙二醇（PEG）修飾的優點（如增加水溶性、降低血腦屏障透過率等）的同時，保持或提高藥物的體外生物學活性，是聚乙二醇（PEG）修飾技術長期以來急需解決的問題。

同時，大多數藥物在體內都是通過和特異性受體相互作用，改變細胞的生理生化功能而產生效應。目前已確定的受體有數十種，其中絕大部分機體細胞的功能均為膜受體識別，其中主要的膜受體屬于G蛋白偶聯受體（GPCR）家族。通常認為，G蛋白偶聯受體主要以單體形式存在，與G蛋白偶聯而產生對配體的識別及介導一系列信號的傳導。近年來，對于GPCR的研究表明GPCR能以二聚體及多聚體形式存在。例如阿片受體、β₂AR、多巴胺受體、趨化因子受體、mGluR5、胞外Ca²⁺敏感受體等都能形成二聚體或多聚體。二聚體包括同源二聚體和異源二聚體，如圖1所示，是Mu-delta阿片肽受體異源二聚體的三維結構圖。

考慮到降低血腦屏障透過率，并受到受體二聚體或多聚體的啟發，參考生物體內天然抗體的雙基團結構，我們利用小分子聚乙二醇的性質，設計了一類具有新結構的化合物，其結構特點是：小分子聚乙二醇的末端通過化學鍵形式鏈接兩個或多個藥物分子，形成類似抗體的雙基團或多基團結構。聚乙二醇片段中的氧原子的親水性、及直鏈烷氧基的空間柔韌性，增加了該新化合物與受體二聚體或多聚體結合的可能性，改善了藥物的活性；同時，由于分子量增加，親水性增加，體內分布發生變化，藥物血腦屏障透過率降低，中樞系統副作用減少。再者，由于小分子聚乙二醇的引入，使新化合物的油水分配系數發生變化，水溶性增加，可以將某些不能用于口服的藥物做成口服藥物。