[發明專利]4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其制備方法和應用有效

申請號：	201310214730.7	申請日：	2013-06-03
公開（公告）號：	CN103319438A	公開（公告）日：	2013-09-25
發明（設計）人：	張萬年;董國強;盛春泉;方堃;繆震元;姚建忠;劉楊;王勝正;張永強	申請（專利權）人：	中國人民解放軍第二軍醫大學
主分類號：	C07D285/14	分類號：	C07D285/14;C07D417/12;A61K31/433;A61K31/496;A61K31/454;A61K31/4439;A61P35/00
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摘要：
搜索關鍵詞：	取代噻二唑 11 衍生物及其制備方法應用
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物，及其制備方法和應用。

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病。國內外統計資料表明，腫瘤已經上升為僅次于心腦血管疾病的世界第二位“殺手”。腫瘤的常見治療方法主要有放射治療、手術治療和藥物治療等，但就目前情況而言，藥物治療是腫瘤治療的重要手段。隨著全球老齡化社會的到來以及腫瘤發病率的上升，臨床上對療效好、毒副作用小抗腫瘤藥物的需求激增。

拓撲異構酶I(Topoisomerase?I,Top1)是真核細胞核中廣泛存在的異構酶，能夠釋放DNA轉錄、復制、重組和修復過程中DNA鏈中積累的扭力，維持DNA正常的拓撲構型。由于腫瘤細胞中，尤其是結腸癌、子宮頸癌、卵巢癌等的Top1含量大大高于正常組織，它們對Top1抑制劑更加敏感，因此該類藥物對腫瘤細胞具有很高的選擇性。加之該酶抑制劑具有療效高、抗瘤譜廣等特性，該酶的抑制劑現已被美國NCI列為重點研究的六大類抗腫瘤藥物之一。

喜樹堿（CPT）及其類似物是最重要的一類Top1抑制劑。無論體外還是體內還是體外，該類化合物都對多種腫瘤細胞株顯示了很強的活性。該類化合物中，10-羥基喜樹堿、依立替康（Irinotecan）和拓撲替康（Topotecan）已成功開發上市。然而，盡管CPT類化合物活性高、抗瘤譜廣，且已在抗腫瘤化療領域取得了重要突破，該類化合物還存以下幾個較突出的問題：1）體內代謝不穩定，活性必需的內酯結構在人體內過快的水解成無活性的羧酸鹽；2）去除喜樹堿后，拓撲異構酶I又會恢復活性，在腫瘤的治療中要求長期的不間斷服藥；3）水溶性差、毒性大。

其他非喜樹堿類的Top1抑制劑如茚并喹啉類（Indenoisoquinolines）、吲哚并咔唑類（Indolocarbazoles）等雖然表現出良好的TopI抑制活性，但是到目前為止還沒有相關藥物上市。因此，尋找高效、低毒的新結構類型的Top1抑制劑類抗腫瘤藥物仍具有非常重要的意義和良好的發展前景。

發明內容

本發明的目的在于尋找一類高效、低毒、廣譜的新型抗腫瘤化合物，提供一類4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽，本發明的另一目的是提供該類4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，本發明的第三目的是提供該類4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備拓撲異構酶抑制劑、抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的第一方面，是提供一類4-位取代蒽并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6,11-二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽，該化合物的結構通式如式I所示：

其中R基團選自（A）至（K）任一：

（A）苯硫基或取代苯硫基

取代苯硫基苯環上取代基可位于苯環的鄰位、間位和對位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基為：

a.鹵素：F、Cl、Br、I，

b.1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，

所述的1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基指：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基；

c.氰基、氰基甲基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基；

（B）苯磺酰基或取代苯磺酰基

取代苯磺酰基苯環上取代基可位于苯環的鄰位、間位和對位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基為：

a.鹵素：F、Cl、Br、I，

b.1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，