[發明專利]一種合成2-氟代芳基含氮雜環化合物的方法

無效

• 申請號: 201310214370.0
• 申請日: 2013-05-31
• 公開（公告）號: CN103382184A
• 公開（公告）日: 2013-11-06
• 發明（設計）人: 許丹倩;婁紹杰;徐振元
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D241/42
• 分類號: C07D241/42;C07D263/57
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王曉普

技術領域

本發明涉及一種合成2-氟代芳基含氮雜環化合物的方法。?

背景技術

在芳烴化合物中引入氟原子可以顯著增加化合物的穩定性，同時也改善其脂溶性和疏水性，促進其在生物體內吸收與傳遞，使生理作用發生變化，所以很多含氟醫藥和農藥在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點，這使它在新醫藥、農藥品種中所占比例越來越高。另外含氟染料、含氟表面活性劑、含氟織物整理劑、含氟涂料等分別成為各自精細化工領域的高附加值、有發展前景的品種。正是由于碳氟鍵的特殊性，有機分子特別是芳烴中引入氟原子顯得尤為重要卻也挑戰重重。?

傳統合成氟代芳烴的方法可以追溯到上世紀20年代，Balz和Schiemann發展了芳基重氮鹽的高溫分解氟化，但在傳統方法中，反應收率通常不高而反應溫度卻往往很高。缺電子芳烴的親核氟代反應也是一類重要的引入氟原子的方法（Halex?progress），但通常芳烴化合物需含有強吸電子取代基并且采用復雜的氟化試劑才能進行。除了上述親核氟試劑進攻的原位氟化反應外，氟正離子對芳基金屬試劑如芳基鋰試劑、格氏試劑以及硅試劑的親電氟化反應也能得到氟代芳烴，但是該方法由于底物活潑的特性使其應用受到很大的限制。此外，過渡金屬催化或者促進的芳基衍生物的原位氟化反應在近幾年發展迅速，但這些方法都不可避免地使用了芳基衍生物，即采用預官能化的芳香化合物作為底物。因此，利用碳氫鍵直接活化實現氟化反應獲得人們的關注。?

目前為止，碳氫鍵活化直接氟化的報道并不多。2006年，Sanford課題組首先報道了鈀催化的吡啶基導向的在微波條件下的碳氫鍵活化直接氟化反應，但其體系氟化選擇性不佳。Yu課題組發表了兩例由復雜酰胺導向基團控制的選擇性芳基碳氫鍵氟化體系，盡管在選擇性上取得了較大突破但仍受限于底物范圍。而對于一些醫藥、農藥及天然產物中應用廣泛的芳基含氮雜環化合物的選擇性氟化反應體系依然未見報道。?

在此背景下，本發明提供了一種新型的選擇性氟化體系，對于芳基含氮雜環化合物具有較好的普適性，同時操作簡便，具有一定的應用前景。?

發明內容

本發明提供了一種合成2-氟代芳基含氮雜環化合物的新方法。在鈀催化劑的催化下，在氟化試劑和酸性添加劑存在的條件下實現芳基含氮雜環化合物鄰位高選擇性的芳基碳氫鍵直接氟化，從而合成得到2-氟代芳基含氮雜環化合物。?

具體的，本發明采用的技術方案如下：?

一種合成式VI所示的2-氟代芳基含氮雜環化合物的方法，其特征在于所述方法為：式I所示的芳基含氮雜環化合物與鈀催化劑、氟化試劑、酸性添加劑、有機溶劑混合，在20～160℃溫度下密閉攪拌反應，TLC跟蹤檢測至反應完全，反應液后處理制得式VI所示的2-氟代芳基含氮雜環化合物；?

式I或式VI中，R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立為氫、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、鹵素或C6～C10的芳香基；?

式I或式VI中，N-Het表示含氮雜環，取自以下式II～式V之一的基團，優選N-Het為式II或式IV所示基團：?

式II中，R₅、R₆、R₇各自獨立為氫、Cl～C6的烷基、Cl～C6的烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、鹵素或C6～C10的芳香基；?

所述鹵素為F、Cl、Br或I；?

所述鈀催化劑為均相鈀催化劑，優選為二價鈀鹽以及零價鈀催化劑，更優選為二（醋酸）鈀、二（三氟醋酸）鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、四（三苯基膦）鈀或二（三苯基膦）二氯化鈀，最優選為二（醋酸）鈀或二（三氟醋酸）鈀。?

所述氟化試劑為氟正離子試劑,優選為N-氟代雙苯磺酰亞胺或Selectfluor氟化試劑，最優選為N-氟代雙苯磺酰亞胺。?

所述酸性添加劑為三氟乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、對硝基苯甲酸或全氟苯甲酸，優選為三氟乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸酐，最優選為三氟乙酸。?

所述式I所示的芳基含氮雜環化合物、鈀催化劑、氟化試劑、酸性添加劑的物質的量之比為1：0.001～0.15:1～4:1～4，優選為1：0.01～0.10:1.5～3:1.5～3，更優選為1：0.10:1.5～2:2。?