[發明專利]阿格列汀中間體R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201310213695.7
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN103319399A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 劉春;叢日剛;王路泰
• 申請（專利權）人: 威海迪素制藥有限公司;迪沙藥業集團有限公司;迪沙藥業集團山東迪沙藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56;C07D211/02;C07B57/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種阿格列汀中間體R-3-氨基哌啶雙鹽酸的制備方法，屬于醫藥領域。

發明背景：

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin?benzoate)是日本Takeda公司研發的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進胰島素的分泌，從而發揮降糖療效。2010年4月獲得日本厚生勞動省的上市批準。

阿格列汀是繼西他列汀、維格列汀之后問世的又一種口服有效的特異性DPP-IV抑制劑。DPP-IV抑制劑口服生物利用度高，與注射劑相比大大提高了病人的依從性，另外DPP-IV抑制劑可使內源性GLP-1和其他促胰島素激素保持在生理水平，促進胰島素分泌，降低血糖并且能避免低血糖、肥胖等并發癥，因此這類藥物非常適合2型糖尿病的早期治療。研究表明，阿格列汀適合口服和肌肉注射，無論單用還是與其它抗糖尿病藥物合用均能明顯降低糖尿病病人HbAlc(血液中糖化血紅蛋白)水平，具有臨床意義并具有良好的耐受性，而且不會引起病人體重的增加，也不會帶來低血糖的風險，應用前景樂觀。

R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽是阿格列汀合成過程中的關鍵中間體，現有合成方法主要有以下幾種：

WO2007112368中報道，以鏈狀手性氨基酸為原料，經過酯化、環合、還原和成鹽，最終得到目標產物。此方法用到比較昂貴、危險性較高的四氫鋁鋰，且步驟長、操作繁瑣，不適合大工業生產：

WO2011160037中報道，以3-氨基吡啶為原料，依次經過氨基酰化、氫化還原、D-(+)-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)拆分后，再成鹽酸鹽。此方法需要加壓反應，反應設備要求較高且所需催化劑價格高，步驟繁瑣，總收率58.5％，成本較高，不利于放大生產：

發明內容：

本發明的主要目的是提供一種路線簡短、綠色環保、低成本制備苯甲酸阿格列汀中間體R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的方法。

本發明的技術方案是一種R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，

第一步以外消旋體化合物3-哌啶甲酰胺為原料，在1-氟萘、氧化劑、氟硼酸作用下，得到類似酰胺的霍夫曼重排反應產物，濃鹽酸酸化，得3-氨基哌啶雙鹽酸鹽：

所述的氧化劑為雙氧水；3-哌啶甲酰胺與1-氟萘、氧化劑、氟硼酸的反應在室溫下進行，所用溶劑為乙醇-水混合物，乙醇與水的體積比為10～19∶1，優選12∶1；

第二步3-氨基哌啶雙鹽酸鹽與堿反應，游離出的3-氨基哌啶用D-酒石酸拆分，產物經濃鹽酸酸化，得到R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽：

本發明的有益效果是反應采用價廉易得的消旋體化合物3-哌啶甲酰胺作為原料，在1-氟萘、雙氧水與氟硼酸的作用下，發生類似酰胺的霍夫曼重排反應，得到比底物碳原子數少1的3-氨基哌啶。該反應條件簡單，室溫下即可進行；過程中操作簡單，易于監控；所用溶劑為乙醇-水混合物，價格低廉，綠色環保。縮碳產物3-氨基哌啶經濃鹽酸酸化成鹽，所得鹽酸鹽經D-酒石酸拆分、成鹽后，得到手性純度較高的R-3-氨基哌啶雙鹽酸，ee值大于99.5％。反應總產率可達89％～93％，成本較低，非常適合工業化大生產。

具體實施方式：

實施例1：

在2L反應瓶中，將146g1-氟萘(1mol)加入到925mL乙醇與75mL水的混合溶液中，攪拌下加入氟硼酸105.4g(1.2mol)和30％雙氧水136g(1.2mol)，室溫攪拌0.5小時，再加入3-甲酰胺基哌啶128.2g(1mol)，室溫反應8小時。溶劑蒸干，殘余物用500mL乙酸乙酯分散后，加濃鹽酸150mL，攪拌0.5小時，過濾，干燥，得167.0g消旋3-氨基哌啶雙鹽酸鹽，產率96.5％。

將165g(0.95mol)消旋3-氨基哌啶雙鹽酸鹽與500mL無水乙醇混合于1L反應瓶中，攪拌下加入氫氧化鈉調pH值至中性后，加入D-酒石酸143g(0.95mol)，回流反應2小時，攪拌下自然降至室溫，過濾，得到白色固體。所得固體加入500mL無水乙醇，回流溶解，緩慢滴加200mL濃鹽酸，自然降至室溫攪拌1小時后，過濾，干燥，得79.2g產品，ee值為99.8％，產率96.0％。