[發(fā)明專利]一種阿霉酮衍生物長循環(huán)納米脂質(zhì)載體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310209554.8
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN103263392A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張典瑞;欒晶晶;郝蕾蕾;李彩云;郭和堅;張連茹;徐慶妍;胡志鈺
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/10;A61K31/216;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 彭成

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿霉酮衍生物長循環(huán)納米脂質(zhì)載體及其制備方法。

背景技術(shù)

孤兒受體Nur77（也稱TR3，NGFI-B，TIS1或NAK-1）是一種立刻早期基因的產(chǎn)物，是孤兒核受體亞家族NR4A的重要成員之一，可被神經(jīng)生長因子、血小板生長因子、血清及表皮生長因子等誘導(dǎo)表達(dá)，在各種生物學(xué)過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，涉及細(xì)胞增殖、代謝、變異和凋亡等過程。Nur77常過度表達(dá)于腫瘤細(xì)胞中，如胃癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌等，對抑制腫瘤細(xì)胞生長具有極其重要的調(diào)控作用，是治療相關(guān)疾病的潛在靶點。

殼囊孢菌素B（cytosporone?B,Csn-B）是從小穴殼菌屬真菌HTF3中提取的一種天然產(chǎn)物，是天然的Nur77受體激動劑，與Nur77有強大親和作用并直接將其激活，使其從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到線粒體，通過改變Bcl-2的表型使其從腫瘤細(xì)胞的保護因子轉(zhuǎn)化為致死因子，觸發(fā)細(xì)胞色素C的釋放而殺滅腫瘤細(xì)胞。然而，低提取量限制了其進一步應(yīng)用，一系列Csn-B衍生物相繼合成。

阿霉酮衍生物Amoitone?B是其中之一，經(jīng)藥理活性評價證實其抗腫瘤活性強于母化合物，是一種有潛力的抗腫瘤藥物。其化學(xué)名為2-壬酰基-3,5-二羥基苯乙酸戊酯，分子式為C₂₂H₄₄O₅，分子量為378.50，結(jié)構(gòu)式如圖1所示，是一種類白色結(jié)晶性粉末，無臭無味，不溶于水，易溶于乙醇、甲醇、丙酮、DMSO等，呈一定的脂溶性。

Amoitone?B不溶于水的性質(zhì)使其制劑體外溶出差，嚴(yán)重影響其在體內(nèi)的吸收分布，降低了生物利用度，易被肝臟代謝，生物半衰期短，療效不佳，限制了臨床應(yīng)用。

CN102579373A公開了一種阿霉酮衍生物納米結(jié)晶制劑，以提高其溶解度和溶出速率，但不具備緩釋作用，體內(nèi)作用時間短。

對于Amoitone?B，臨床需要一種具有緩釋作用，體內(nèi)循環(huán)時間長，給藥次數(shù)少、穩(wěn)定性好、生物利用度高且制備簡單易于病人使用的制劑。

納米粒（nanoparticles）是由高分子物質(zhì)組成，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上。可分為骨架實體型的納米球（nanospheres）和膜殼藥庫型的納米囊（nanocapsules）。

納米脂質(zhì)載體（nanostructured?lipid?carriers，NLC）是由固體脂質(zhì)納米粒（solid?lipid?nanoparticles，SLN）發(fā)展而來的新型膠體給藥系統(tǒng)。SLN是以生理相容的高熔點脂質(zhì)為骨架材料制成的納米粒，其高度有序的結(jié)構(gòu)限制了載藥能力，且會引起藥物泄漏。NLC是在固態(tài)脂質(zhì)中加入了液態(tài)脂質(zhì)，從而使晶體的混亂度增加，造成晶格缺陷，可以容納更多的藥物分子。因此NLC不僅具備了SLN的優(yōu)勢如穩(wěn)定性高、生物相容性好、生物利用度高、保護敏感藥物不被降解、控制藥物釋放、被動靶向性好等，而且能夠增加藥物的包封率和載藥量，延緩藥物泄漏。適量液態(tài)脂質(zhì)的加入不會改變納米粒固體內(nèi)核的性質(zhì)，因此NLC仍具備緩控釋特性。

PEG化的長循環(huán)納米脂質(zhì)載體由于其親水基團的存在，能阻止調(diào)理素與其結(jié)合，從而避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)單核巨噬細(xì)胞的吞噬作用，可在循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定存在，延長藥物半衰期，增長藥物體內(nèi)作用時間。

綜上所述，將Amoitone?B制成長循環(huán)納米脂質(zhì)載體，預(yù)期可達(dá)到延長藥物體內(nèi)作用時間，改變藥物體內(nèi)分布、提高生物利用度等目的。雖然將藥物制成納米脂質(zhì)載體是常規(guī)的技術(shù)手段，但要研制出一種長循環(huán)、釋藥可控、療效好、穩(wěn)定性好、毒性小、生物相容性好的制劑并非易事，需要反復(fù)摸索條件，付出大量創(chuàng)造性勞動。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種阿霉酮衍生物長循環(huán)納米脂質(zhì)載體，該制劑可提高Amoitone?B溶解度，具有緩釋作用，可延長體內(nèi)循環(huán)時間，提高生物利用度，生物相容性好，病人順應(yīng)性好，實現(xiàn)被動靶向性，增加穩(wěn)定性。本發(fā)明還提供了其制備方法，制備方法簡單，易于大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種阿霉酮衍生物長循環(huán)納米脂質(zhì)載體，由以下組分組成：原料藥Amoitone?B0.03～0.5wt%，聚乙二醇硬脂酸酯0.1～4wt%，固態(tài)脂質(zhì)材料0.1～4wt%，液態(tài)脂質(zhì)材料0.05～2wt%，脂溶性乳化劑0.3～5wt%，水溶性乳化劑0.3～5wt%，余量為水。