[發明專利]一種小檗堿和二甲雙胍的口服藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310209113.8
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN103271907A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 汲涌;周凱;蘇顯英;周聯波;郭朗;王雅倩
• 申請（專利權）人: 東北制藥（沈陽）科技發展有限公司
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P3/10;A61P3/06;A61K31/155
• 代理公司: 沈陽維特專利商標事務所(普通合伙) 21229
• 代理人: 甄玉荃

技術領域

本發明涉及復方藥物制劑領域，尤其涉及一種小檗堿和二甲雙胍的復方制劑及其制備方法。

背景技術

小檗堿（Berberine）又稱黃連素，是由黃柏、黃連、三顆針等植物中提取、也可以人工合成的生物堿。起初小檗堿片主要用于敏感病原菌所致的胃腸炎、細菌性痢疾等腸道感染。該藥的藥效學是抗菌譜廣，體外對多種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌均具有抑制作用，其中對溶血性鏈球菌、金葡菌、霍亂弧菌、腦膜炎球菌、傷寒桿菌、白喉桿菌等有較強的抑制作用。作用機理是，小檗堿能使菌體表面的軍帽數量減少，使細菌不能附著在人體細胞上引起感染，從而達到治療作用。口服不良反應較少，臨床應用廣泛。目前大量文獻及其專家指出，小檗堿治療2型（非依賴型）糖尿病，治療總有效率可達到90%，口服量為每日三次，每次0.3g-0.5g，中國醫學科學院研究所的研究證實：小檗堿兼有磺酸脲類和胍類降糖藥的特點，并且不影響胰島素受體數目和親和力。目前臨床常用的小檗堿形式為鹽酸小檗堿，亦稱鹽酸黃連素、小檗堿鹽酸鹽，其分子式為C₂₀H₁₈CLNO₄·2H₂O，分子量為407.85。此外，還有硫酸小檗堿，亦稱硫酸黃連素、小檗堿硫酸鹽，其分子式為（C₂₀H₁₈O₄N）₂SO4，分子量為768.84。

二甲雙胍（Metformin），為雙胍類降糖藥，用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥，用本藥不但有降血糖作用，還有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類降血糖藥、小腸糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。目前臨床常用的二甲雙胍形式為鹽酸二甲雙胍，亦稱二甲雙胍鹽酸鹽，其分子式為C₄H₁₂ClN₅，分子量為165.62。

有諸多文獻表明，二甲雙胍和小檗堿合用有治療2型糖尿病的效果：《二甲雙胍和黃連素配伍復方對糖尿病大鼠神經系統的影響》中國藥業2007年17期指出：二甲雙胍和鹽酸黃連素配伍復方可顯著降低腦內MDA含量,升高Na+-K+-ATP酶活性,同時顯著縮短痛覺潛伏期和提高神經傳導速度；二甲雙胍與鹽酸黃連素配比為60∶130。《二甲雙胍聯合黃連素治療2型糖尿病58例療效觀察》社區醫學雜志2009年16期指出：治療組總有效率96.5%；《二甲雙胍聯合黃連素治療糖尿病46例療效觀察》實用中西醫結合臨床2006年06期指出：治療組總有效率95.7%；《黃連素合用二甲雙胍對2型糖尿病患者sCRP、TNFα和胰島素抵抗指數的影響》泰山醫學院學報2006年02期指出：2004年10月至2005年8月門診及病房初次診斷的2型糖尿病患者,共60例。隨機分為兩組,黃連素和二甲雙胍組30例;瑞彤組30例。黃連素合二甲雙胍與瑞彤兩組患者治療后CRP、TNFα水平均明顯下降,與治療前相比,差異有統計學意義(P<0.01),組間對比差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后FPG、FINS水平均也明顯下降,與治療前相比,均有顯著差異(P<0.01)，組間對比無差異(P>0.05)；《黃連素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病32例臨床觀察》中國實用醫藥2010年11期指出：32例可評價療效和毒副作用患者中,聯合組:顯效2例,有效12例,總有效率87.5%(14/16);單藥組:顯效1例,有效11例,總有效率75.0%(12/16),聯合組無嚴重不良反應。結論：黃連素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效肯定,不良反應輕微,患者耐受性良好；《黃連素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床觀察》湖北中醫雜志2008年02期指出：治療組總有效率94.4%；《黃連素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的臨床觀察》現代預防醫學2012年18期指出：黃連素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并NAFLD具有一定的療效；《黃連素聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病的臨床研究》實用糖尿病雜志2012年04期指出：黃連素聯合二甲雙胍治療肥胖2型型糖尿病患者可減少慢性炎癥反應、降低體重指數及改善胰島B細胞功能、降脂,其臨床療效明顯優于對照組；《Ⅱ型糖尿病療效觀察》2009年04期指出：黃連素與二甲雙胍中西藥聯用有良好的協同作用；《黃連素聯合二甲雙胍治療胰島素抵抗多囊卵巢綜合征的臨床研究》浙江中醫藥大學學報2011年05期指出：黃連素聯合二甲雙胍可以有效降低胰島素抵抗多囊卵巢綜合征肥胖患者的體重指數、性激素水平及胰島素抵抗,提高排卵率；《磺脲類降糖藥聯合黃連素二甲雙胍治療糖尿病療效觀察》陜西中醫2012年10期指出：黃連素與二甲雙胍聯合應用治療2型糖尿病具有良好的協同作用,無明顯毒副作用；《內科疾病處方用藥解析(61)》中國鄉村醫藥雜志2012年3月第19卷第3期指出：小檗堿又名黃連素，用于治療胃腸炎，現代藥理學研究證實能夠拮抗升血糖激素，促進胰腺β細胞的功能恢復，改善胰島素抵抗，增強靶細胞對胰島素的敏感性。降糖作用平穩持久，以餐后血糖降低更明顯。小檗堿還有抗心律失常、正性肌力、降低血壓、降血脂、抑制血小板聚集等作用，可防治糖尿病慢性并發癥。小檗堿聯合二甲雙胍治療肥胖型2型糖尿病不良反應少，價格低廉。