[發明專利]查爾酮類化合物及其制法和藥物用途

無效

• 申請號: 201310207361.9
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN104211661A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 肖志艷;高佳娣;方成;湯雁波;楊穎
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D295/112
• 分類號: C07D295/112;C07D295/073;C07D317/58;C07D307/52;C07D209/14;C07D295/135;C07D295/155;C07D213/50;C07D207/335;C07D333/22;C07D213/61;A61K31/5375
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術領域

本發明涉及通式Ⅰ的新型查爾酮類化合物以及生理上可接受的鹽，這些化合物在腫瘤和艾滋病治療中的用途，以及含有所述化合物的藥物組合物。

背景技術

惡性腫瘤是當今社會威脅人類健康的嚴重疾病，并且由于生活環境的惡化，各種致癌因素增多，腫瘤的發病率逐年增高，在中國乃至全世界成為了導致人類死亡的第二大原因。因此，各國政府、研究機構及制藥公司長期以來一直對腫瘤研究和抗腫瘤藥物予以高度重視,據不完全統計，截止2010年全球正處于臨床研究階段的抗腫瘤新藥達470多個，共涉及2760余項臨床研究，其中Ⅲ期臨床試驗達231項，涉及新藥50多個。隨著腫瘤藥理、分子藥理學研究的飛速發展，靶向抗腫瘤藥物的研發已成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。

人類獲得性免疫缺陷綜合征（acquired?immunodeficiency?syndrome,AIDS,艾滋病）是一種由人類免疫缺陷病毒（human?immunodeficiency?virus,HIV）感染后，因免疫系統受到破壞而引起多種疾病侵染的致死性傳染疾病。自1981年首例艾滋病被報道以來，已經造成全球范圍內2500萬人死亡，而且每天以超過7000例新感染病例的速度增長，嚴重威脅人類生命和健康。迄今為止尚無有效的艾滋病疫苗問世，化學藥物以及高效抗逆轉錄病毒療法（highly?active?antiretroviral?therapy,HAART）仍然是控制AIDS的主要手段。

細胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin-dependent?kinases，CDKs）是與細胞周期調控和基因轉錄過程密切相關的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。CDK通過與細胞周期蛋白（Cyclin）結合后激活，催化底物磷酸化，從而使細胞周期得以正常進行。CDK以及Cyclin蛋白的異常表達或者功能缺失可能會導致細胞周期的紊亂，使細胞增殖失控。因此，CDK被認為是腫瘤、艾滋病、自身免疫性疾病等治療藥物的潛在靶點。

小分子CDK抑制劑的研究是當前抗腫瘤、抗艾滋病新藥研發的熱點之一。本發明旨在設計合成具有抗腫瘤、抗艾滋病作用的新型查爾酮類CDK抑制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種式I所示的新型查爾酮類化合物。

本發明的另一目的在于提供式I所示的新型查爾酮類化合物及其類似物的制備方法。

本發明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)中的用途，以及在治療與CDK相關的疾病，如惡性腫瘤、艾滋病，中的用途。

為了完成本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

本發明是涉及具有通式Ⅰ的新型化合物及其立體異構體和生理上可接受的鹽：

其中，R₁、R₂獨立地選自-(CH₂)_n-XR，n選自1、2或3，X選自N或O，R為氫或C_1-C₃烷基；或R₁、R₂構成五元或六元雜環基，如：

Ar選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基；

取代基選自1個或多個硝基、羥基、鹵素、羧基、三氟甲基、氰基、氨基或取代氨基、C_1-C₃烷基、C_1-C₃烷氧基、含有1～3個雜原子的五元、六元或七元環烷基。

R₃選自羥基、鹵素、氰基、氨基或取代氨基、C_1-C₃烷基、C_1-C₃烷氧基。

優選的R₁、R₂為：

優選的Ar為取代或未取代的苯基，優選的取代基為硝基、羥基、鹵素、羧基、三氟甲基、氨基或取代氨基、或1,3-間二氧雜環；

優選的R₃為羥基或甲氧基。

優選的式（I）化合物，包括但不限定于，通式(IA)所示的化合物及其立體異構體和生理上可接受的鹽：

其中，R₁選自：