[發明專利]一種檢測注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉中有關物質的方法

有效

• 申請號: 201310205447.8
• 申請日: 2013-05-29
• 公開（公告）號: CN104215697A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 王霆;高靚;鄧桂興;孫明杰
• 申請（專利權）人: 湘北威爾曼制藥股份有限公司;廣州威爾曼新藥研發有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及藥物制劑，具體涉及藥物制劑的檢測方法，尤其涉及一種檢測注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉中有關物質的方法。

背景技術

哌拉西林鈉是一種青霉素類抗生素，其通過干擾細菌細胞壁的合成而起到殺菌作用，被廣泛用于革蘭陰性菌引起的各種感染性疾病的預防和治療。由于含有β-內酰胺環，易被細菌產生的β-內酰胺酶水解而產生耐藥性。舒巴坦鈉是β-內酰胺酶抑制劑，對于金黃色葡萄球菌和多數革蘭陰性菌所產生的β-內酰胺酶有不可逆的競爭性抑制，因此舒巴坦鈉常與青霉素類或頭孢菌素類藥物聯用，有很好的抗菌協同作用。哌拉西林鈉是青霉素類廣譜抗生素，分子式為C₂₃H₂₆N₅NaO₇S，分子量為539.54，其化學名為（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-苯乙酰胺基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽，其結構式如下：

在2009版英國藥典（BP2009）中收載的已經確證的哌拉西林鈉的有關物質有8種(本專利說明書中描述的哌拉西林有關物質是在化合物合成生產過程中所出現的雜質)，分別是氨芐西林、哌拉西林青霉噻唑酸、哌拉西林去羧青霉噻唑酸、哌拉西林氨芐西林二聚體、1-乙基哌嗪-2,3-二酮、哌拉西林乙酰青霉噻唑酸、哌嗪甲酰氨基苯乙酸和6-氨基青霉烷酸，BP2009將以上所有雜質的限度都控制為<2.0%。在美國藥典32版（USP32）中對于注射用哌拉西林制劑與哌拉西林鈉原料均明確要求對有關物質進行限量控制，USP32主要是對哌拉西林青霉噻唑酸與哌拉西林乙酰青霉噻唑酸兩種有關物質進行了限量描述，限度分別是<3.5%與<1.0%。2010版中國藥典（CP2010）對于哌拉西林鈉原料與注射用哌拉西林鈉制劑中只描述了一種有關物質即哌拉西林青霉噻唑酸的限量控制，限度是<3.5%。

舒巴坦鈉又名青霉烷砜酸鈉，是半合成的β-內酰胺酶抑制劑，其分子式為C₈H₁₀NNaO₅S，分子量為255.23，化學名為（2S,5R）-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸鈉-4,4-二氧化物，其結構是如下：

在BP2009中已經明確了舒巴坦鈉中含有7種有關物質(本專利說明書中描述的舒巴坦有關物質是在化合物合成生產過程中所出現雜質)，分別是(2S)-2-氨基-3-甲基-3-亞磺酸基丁酸、6-APA、6-溴代青霉烷砜酸、6-溴代青霉烷酸、6,6-二溴代青霉烷砜酸、6,6-二溴代青霉烷酸和(2E)-3-[[(1S)-1-羧基-2-甲基-2-亞磺酸基丙基]氨基]-2-乙烯酸。BP2009對其中的6種限度做出了規定，即為(2S)-2-氨基-3-甲基-3-亞磺酸基丁酸不超過0.5%、6-APA、6-溴代青霉烷酸、6,6-二溴代青霉烷酸均不超過0.1%、6-溴代青霉烷砜酸、6,6-二溴代青霉烷砜酸不超過0.2%，其他非特殊雜質含量小于0.1%，CP2010規定了(2S)-2-氨基-3-甲基-3-亞磺酸基丁酸不得超過0.5%、6-APA不得超過0.1%。由于有關物質是藥物的不良反應的主要來源，各國藥典對于β-內酰胺類抗生素的單方制劑幾乎都進行了有關物質的限量控制描述。中國藥典CP2010版收載有四種含β-內酰胺酶抑制劑的復方抗生素，但各國藥典均沒有收載有關注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉的有關物質限量控制的標準。