[發明專利]一種制備鹽酸厄洛替尼晶型F的方法

有效

• 申請號: 201310203250.0
• 申請日: 2013-05-28
• 公開（公告）號: CN103333124A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: S.溫特;商永嚴;P.塔拉韋拉埃斯卡薩尼;R.貝倫古爾馬爾莫;鄭國榮
• 申請（專利權）人: 埃斯特維華義制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張萍;李連濤

技術領域

本發明涉及一種制備鹽酸厄洛替尼晶型F的新方法。?

背景技術

厄洛替尼具有下式I結構，其化學名稱為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。厄洛替尼是致癌和原致癌的蛋白酪氨酸激酶的erbB族的抑制劑，所述蛋白酪氨酸激酶例如為表皮生長因子受體（EGFR）。因此厄洛替尼用于治療人的過度增殖性病癥，例如癌癥。厄洛替尼以其鹽酸鹽的形式出售。

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鹽酸厄洛替尼（Erlotinib?HCl）可以不同的多晶型物形式存在，這些多晶型物在穩定性、物理性質、光譜數據和制備方法方面彼此不同。

鹽酸厄洛替尼晶型F首次在專利申請WO2009025876A2中公開。在該專利申請的實施例7至11中描述了通過將濃鹽酸加入到厄洛替尼游離堿的1,3-二氧戊環溶液中來制備鹽酸厄洛替尼晶型F。然而，發現該制備方法不適合工業規模化制備，這是因為1,3-二氧戊環是一種不適用于工業規模化制備的高度易燃溶劑。另外，該制備方法對于獲得鹽酸厄洛替尼晶型F不具有重現性。如下文對比實施例1～4所示，根據WO2009025876A2的方法制備得到的鹽酸厄洛替尼晶型是F或G型。??

因此有必要開發出一種適合工業化規模制備鹽酸厄洛替尼晶型F且具有良好重現性的可靠方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備鹽酸厄洛替尼晶型F的新方法，該方法克服了現有技術的缺陷并允許以良好的收率在工業規模上獲得所需的晶型F。

通過提供一種制備鹽酸厄洛替尼晶型F的方法來實現該目的，所述方法包括將在C₄醇中的厄洛替尼游離堿加入到溶于有機溶劑的氯化氫中，并使所形成的鹽酸厄洛替尼結晶。

另外,?本發明方法進一步包含將鹽酸厄洛替尼晶型F轉化為其它晶型。

本發明提供如下技術方案：

1.?一種制備鹽酸厄洛替尼晶型F的方法，所述方法包括將在C₄醇中的厄洛替尼游離堿加入到溶于有機溶劑的氯化氫中，并使所形成的鹽酸厄洛替尼結晶。

2.?根據技術方案1所述的方法，其中所述C₄醇選自1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基丙醇及其混合物。

3.?根據技術方案1或2所述的方法，其中所述有機溶劑選自一種或更多種C_3-6醇。

4.?根據技術方案1－3中任一項所述的方法，其中所述有機溶劑是一種或更多種C_3-6醇與選自以下的一種或更多種溶劑的混合物：C_5-8烷烴、C_5-8環烷烴、C_6-8芳香烴、C_4-10烷基醚、C_4-10環烷基醚、C_1-4羧酸C_2-4烷基酯。

5.?根據技術方案1－4中任一項所述的方法，其中所述有機溶劑是一種或更多種C_3-6醇與一種或更多種C_1-4羧酸C_2-4烷基酯的混合物。

6.?根據技術方案1－5中任一項所述的方法，其中在0?~?60℃的溫度下進行所述方法。

7.?根據技術方案1－6中任一項所述的方法，其中在20?~?50℃的溫度下進行所述方法。

8.?根據技術方案1－7中任一項所述的方法，其中所述方法在30℃下進行。

9.?根據技術方案1－8中任一項所述的方法，其中相對于厄洛替尼游離堿，氯化氫的用量是1至1.5摩爾當量，優選1.2摩爾當量。

10.?根據技術方案1－9中任一項所述的方法，其還包括通過過濾、洗滌和干燥來回收鹽酸厄洛替尼晶型F。

11.?根據技術方案1－10中任一項所述的方法，其中用C₄?醇洗滌鹽酸厄洛替尼晶型F。

12.?根據技術方案1－11中任一項所述的方法，其中所述C₄醇選自1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、2-甲基丙醇及其混合物。

13.?根據技術方案1－12中任一項所述的方法，其還包括將鹽酸厄洛替尼晶型F轉化為其它晶型。

本發明人意外地發現，解決本發明的技術問題的關鍵在于兩種參數，即氯化氫的加入順序和溶劑介質的性質。