[發明專利]1’-氧代靛玉紅的制備和用途

有效

• 申請號: 201310202029.3
• 申請日: 2013-05-28
• 公開（公告）號: CN103333161A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: 姚其正;劉佳佳;王朝暉;吳奎;王永彬;姚世寧
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;A61P35/00;A61P17/06;A61P17/00;A61P31/12;A61P25/28;A61P3/10;A61P35/02
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技術領域

本發明涉及結構全新的1′-氧代靛玉紅衍生物。這類分子結構上的特點在于：它們是由一個吲哚分子與另一個苯并呋喃-3-酮(或稱：氧茚-3-酮)分子偶聯而成(具體結構見通式I)，形成大π共軛雜環體系化合物。這類衍生物通過多種機制對腫瘤細胞的生長、增殖產生抑制作用，包括有抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent?kinases，縮寫為CDKs)。本發明還涉及這類衍生物的制備方法和它們在藥學上的用途。?

背景技術

腫瘤是一類以細胞生長和增殖失控為主要特征的疾病，細胞在增殖、分化、和凋亡方面的異常都參與了腫瘤的發生和發展，其中細胞周期的紊亂是腫瘤最主要的發生機制。在細胞周期的整個調控網絡中，各類分子的異常都有可能引起腫瘤的發生。?

細胞周期(cell?cycle)也稱細胞生活周期(cell?life?cycle)或細胞增殖周期(cell?reproductive?cycle)，是指細胞從上一次有絲分裂結束到下一次有絲分裂完成所經歷的整個序貫過程。細胞周期是細胞生命活動的基本過程。細胞在周期時相的變遷中進入增殖、分化、衰老和死亡等生理狀態。一個標準的細胞周期通常可劃分為4個連續的時相：G1期(合成前期)、S期(合成期)、G2期(合成后期)、M期(有絲分裂期)。一個親代細胞經細胞周期后，最終形成兩個遺傳物質完全相同的子代細胞，完成其增殖過程。?

細胞周期蛋白(cyclin)和細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)均屬細胞周期調節正控蛋白。CDK是一類重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要生物學作用是啟動DNA的復制，誘發細胞的有絲分裂，對細胞周期的啟動及各時相的轉換進行關鍵性調控。CDKs不同于其它激酶，它們須和它們配對的細胞周期蛋白(cyclins)構成一個雜二聚體絡合物而起催化調節作用。細胞周期調控的進行是通過cyclins的周期的連續的表達或降解，并連接到它們各自的瞬間活化的CDKs在起作用。?

美國和英國的三位科學家利蘭·哈特韋爾，提莫西·亨特和保羅·納斯，因發現細胞周期蛋白依賴激酶(CDKs)和周期蛋白(cyclin)及其作用，而獲得2001年諾貝爾生理學/醫學獎。細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)主要作用于細胞增殖周期的不同分期，進而使細胞有序地生長、增殖(DNA復制和染色體分離)、休眠(細胞脫離細胞分裂周期，進入生長分裂受抑制的靜止期，稱為G₀期)或進入凋亡(如正常可再生的組織器官及癌細胞在化療藥物的作用下?進入靜止期而躲避藥物的作用)。研究表明，幾乎所有腫瘤細胞都具有各種各樣的細胞周期激酶異常(參見：Eur?J?Cancer，1999，35：531～539；Science，1996，274：1672～1677)，進而癌細胞周而復始地不斷進入S，G2和M期而無限增殖。抑制細胞周期激酶，可有效地阻止細胞增殖(但不是殺細胞)，進而，或者促進細胞分化成熟，或者促進細胞凋亡，達到治療多種腫瘤的作用，這類藥物應具有較低的毒副作用。基于CDKs在調控腫瘤細胞的增殖和死亡中所起的關鍵作用，CDK激酶家族為抗腫瘤藥物的發現與研制提供了機會和新的領域。?

CDKs抑制劑主要有兩種：一種是生物抑制劑，均為低分子量蛋白質，另一種為化學抑制劑，它們都是通過與ATP競爭結合激酶的ATP結合位點而起作用的。在這近10種化學結構類型的CDKs抑制劑中，我國上世紀60-70年代發現并已在用于臨床治療的靛玉紅(indirubin)和N-1-甲基異靛藍(N-1-methylisoindigo)即為其中一種類型(參見：中草藥現代研究，第一卷，第一版，北京：北京醫科大學、中國協和醫科大學聯合出版社，1995：227～257；PNAS，2005，102(17)：5998～6003)。?

在大量的臨床應用中發現靛玉紅對CML(慢性髓細胞白血病)有確實療效，對骨髓抑制不明顯，但有胃腸道副作用，溶解度極小，口服吸收差，為了提高靛玉紅的療效，改善其副作用，迄今為止，國內外的藥物化學家們對靛玉紅進行廣泛的結構修飾和構效關系研究，取得許多有意義的結果。為了進一步提高靛玉紅類雙吲哚化合物抗腫瘤效果，有必要對這類化合物的結構作重大改造。?

發明內容

本發明目的是提供制備1′-氧代靛玉紅衍生物的方法及這類全新化合物在藥學上的用途。?

本發明通過由一個吲哚分子與另一個苯并呋喃-3-酮(或稱：氧茚-3-酮)分子偶聯，形成新結構大π共軛的雜環體系衍生物(見通式I)，它們具有改善溶解性質，增強與CDKs結合和抑制作用，以及抗腫瘤活性顯著等優點。?