[發明專利]4-[(3-鹵代-4-氧代)丁基]苯甲酸的制備方法

有效

• 申請號: 201310199687.1
• 申請日: 2013-05-27
• 公開（公告）號: CN103265428A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07C65/30
• 分類號: C07C65/30;C07C51/373
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種4-[(3-鹵代-4-氧代)丁基]苯甲酸的制備方法。

背景技術

培美曲塞二鈉(Pemetrexed?disodium)是一種含有吡咯嘧啶基團的新型多靶位葉酸阻滯劑。能夠阻斷癌細胞分裂和增生過程中所需要的多種酶，從而達到抗腫瘤的效果。該藥由美國禮來(EliLilly)公司開發，于2004年在美國首次上市，被批準為與順鉑聯用治療惡性胸膜間皮瘤及非小細胞肺癌，商品名為Alimta(力比泰)。2005年12月該藥在中國上市，批準的適應癥為惡性胸膜間皮瘤。

培美曲塞二鈉的藥用活性成分為培美曲塞，化學名為N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫4-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸，其結構式如下：

有關培美曲塞及中間體制備已有較多的報道，其中大多是通過首先合成關鍵中間體4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(VI，以下簡稱培美苯甲酸)，再與L-谷氨酸二乙酯縮合制得培美曲塞及其二鈉鹽。而培美苯甲酸(VI)的制備大多是通過4-[(3-鹵代-4-氧代)丁基]苯甲酸(I)或酯(VIII)與2，4-二氨基-6-羥基嘧啶(V)縮合而制得。

美國專利第US6066732號、第US6013828號和第US6262262號以及中國專利第CN1271338號和第CN101591247號等報道了一種利用3-丁烯-1-醇和對碘(或溴)苯甲酸甲酯(或乙酯)進行Heck反應，制備化合物4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(VII)，化合物(VII)通過亞磺酸對醛的加成及溴取代反應得到4-[(3-鹵代-4-氧代)丁基]苯甲酸酯(VIII)，化合物(VIII)經過環合和水解得到培美苯甲酸(VI)，其整個反應的步驟如下式表示：

該方法步驟簡潔，但由于3-丁烯-1-醇很難獲得，Heck反應中還需要用到昂貴的鈀催化劑及相轉移催化劑，反應較難控制且收率不高，所以限制了該路線的工業化。

為了改善3-丁烯-1-醇難以獲得及由此帶來的成本壓力，有研究人員提供了一種利用3-丁炔-1-醇為起始原料的合成路線。該路線是通過3-丁炔-1-醇和對碘(或溴)苯甲酸甲酯(或乙酯)進行Heck反應，生成4-(2-炔基-4-丁醇)苯甲酸酯，再依次通過催化加氫、Jones氧化、亞磺酸的加成及溴取代反應得到4-[(3-溴-4-氧代)丁基]苯甲酸酯(VIII)，后續與上述路線一致，最終得到培美曲塞中間體培美苯甲酸，其反應步驟如下式表示：

該路線雖然通過3-丁炔-1-醇替代3-丁烯-1-醇，原料較易獲得且成本同比有所下降，但由于同樣要經過鈀催化的Heck反應，且后續還要增加催化氫化和氧化等步驟，使得操著更加繁瑣，不適合工業化生產。

同樣，為了解決3-丁烯-1-醇等原料難以獲得的問題，專利第US6066732號、第CN1827604號、第CN1800169號及第CN1778797號等選擇了另一條反應路線：用易得的丙烯醇代替3-丁烯-1-醇與對碘(或溴)苯甲酸甲酯(或乙酯)進行Heck反應，生成4-(烷氧甲?；?苯丙醛，再依次通過硝基甲烷的加成和羥基消去反應得到中間體1-硝基-4-(4-烷氧甲?；交?-2-丁醇(IX)和1-硝基-4-(4-烷氧甲酰基苯基)-2-丁烯(X)，該中間體(X)與2，6-二氨基-4-羥基嘧啶(V)縮合，得到1-硝基-2-(2，6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-烷氧甲?；交?丁烷(XI)，再經過在堿催化下的閉環反應和水解反應得到培美曲塞中間體培美苯甲酸(VI)，其反應步驟如下式所示：

該路線解決了原料來源問題，使成本有所下降。但由于后續的縮合及閉環反應選擇性較差，容易產生位置異構體雜質，所以影響了工業化的使用。

中國專利第CN101085775號報道了以氯丙醛為起始原料制備中間體培美苯甲酸的工藝路線：用醛基保護的氯丙醛與對甲基苯甲酸在正丁基鋰的作用下，進行烷基化反應，得到對苯甲酸丁醛衍生物。通過甲酸的甲酯化和脫保護生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(VII)。同樣的方法，由中間體(VII)經過中間體(VIII)可制備得到培美苯甲酸(VI)。該路線原料易得，步驟簡潔，但第一步烷基化反應需要使用正丁基鋰等有機金屬試劑，對反應設備和環境要求較苛刻，且收率不高。