[發明專利]一種普拉克索制備工藝

無效

• 申請號: 201310194710.8
• 申請日: 2013-05-23
• 公開（公告）號: CN104177309A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 尚利崗;周衛國;卜正剛
• 申請（專利權）人: 北京凱瑞科德藥物技術研究有限公司;浙江野風藥業有限公司
• 主分類號: C07D277/60
• 分類號: C07D277/60
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種普拉克索，即2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑鹽酸鹽的制備工藝，屬于藥物合成技術領域。?

背景技術

普拉克索是新一代的非麥角堿類選擇性多巴胺受體激動劑，是當前治療帕金森氏癥的一線藥物。?關于普拉克索合成的專利，其中CN101622235、CN10158588、CN102442972是以2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑為起始原料，經還原劑還原后得到2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑，再與酸成鹽，該方法采用價格昂貴的2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑為原料，增加了生產成本，不適合工業化生產。?而專利CN101676272，采用了相對便宜的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑為起始原料，但該方法步驟較多，且用到了腐蝕性的巰基乙酸，對反應設備有損害，同樣不利于工業化生產，具體合成路線如下所示：?

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發明內容

本發明針對上述不足，提供了一種普拉克索的工業化制備方法，該方法原料易得、條件溫和、收率高。?本發明普拉克索的制備方法，其特征包括以下步驟：?

（1）將2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與丙酸酐在合適的溶劑中反應，制得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑（Ⅱ）：?

（Ⅱ）?

（2）將2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與硼烷二硫醚在合適的溶劑下反應，制得2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑（Ⅲ）：?

??（Ⅲ）

?（3）將2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與鹽酸在合適的溶劑下反應，制得2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑鹽酸鹽（Ⅰ）：?

?（Ⅰ）???

本發明的上述方法也即下述反應過程：

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本發明的上述方法中：

步驟（1）中所說的合適的溶劑主要選自醚類溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環等，優選四氫呋喃，溶劑用量為每摩爾（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑用溶劑1500?ml?~2000ml；（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與丙酸酐的摩爾比為1.0:0.5~1.0:2.5；?（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與丙酸酐的反應溫度為-40℃~30℃，優選-40℃~-10℃；所用縛酸劑為有機堿，例如吡啶、甲胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺等。

步驟（2）中所說的合適的溶劑主要選自醚類溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環等，優選四氫呋喃，溶劑用量為每摩爾（S）-（-）2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑用溶劑2500ml~4000ml；（S）-（-）2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與硼烷二甲硫醚的摩爾比為：1.0:1.0~1.0:7.0；（S）-（-）2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與硼烷二甲硫醚的反應溫度為-20~70℃，優選50~68℃。?

步驟（3）中所說的合適的溶劑主要選自醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等；溶劑用量為每摩爾（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑用溶劑1500ml~2700ml；（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與鹽酸的摩爾比為：1.0:2.0~1.0:3.0；（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與鹽酸的反應溫度為-10℃~30℃。?

下面通過實例來進一步描述本發明，下述說明僅是為了解釋本發明，并不對其內容進行限定。本發明的反應原料均可在市場上買到。?

實施例1?

（1）（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的制備

將（S）-（-）2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑130g置于2.5升的四口瓶中加入四氫呋喃1500ml，室溫攪拌10分鐘使其溶解，將反應瓶移至冷浴中攪拌降溫。-40℃以下時滴加三乙胺16?g，然后滴加丙酸酐105g，滴畢保溫2小時。反應液用旋轉薄膜蒸發儀蒸除四氫呋喃，得濃縮物。濃縮物用氫氧化鈉調至中性，漸漸析出固體，過濾，得類白色固體（S）-（-）2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑166.9g（摩爾收率95%）。

（2）（S）-（-）2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的制備?