[發(fā)明專利]一種格拉司瓊和地塞米松復(fù)方經(jīng)皮控釋貼劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310193934.7
• 申請日: 2013-05-22
• 公開（公告）號: CN103222977A
• 公開（公告）日: 2013-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 任麗莉;陳國廣;翟川
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573;A61K9/70;A61K47/22;A61P1/08;A61K31/439
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種治療化療、放療或術(shù)后所致的惡心和嘔吐的復(fù)方經(jīng)皮控釋貼劑及其制備方法。

背景技術(shù)

格拉司瓊(Granisetron)化學(xué)名為1-甲基-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3，3，1]壬烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，分子式為C₁₈H₂₄N₄O，為白色結(jié)晶粉末，格拉司瓊是一種強效高選擇性5-HT₃受體拮抗劑，它的抗嘔吐機理是高度選擇地阻礙腹部迷走神經(jīng)末神經(jīng)元，以及第四腦室化學(xué)催吐感受區(qū)和腸粘膜腸嗜鉻細胞上的5-HT₃受體。格拉司瓊與調(diào)節(jié)嘔吐組織上的5-HT₃受體結(jié)合位點有高親和力和高選擇性。

地塞米松(Dexamethasone)化學(xué)名16α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，分子式為C₂₂H₂₉FO₅，為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末；無臭。地塞米松與其他糖皮質(zhì)激素一樣，具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抑制免疫、抗休克及增強應(yīng)激反應(yīng)等藥理作用，故廣泛應(yīng)用于治療多種疾病，如自身免疫性疾病，過敏，炎癥，哮喘及皮膚科、眼科疾病。地塞米松磷酸鈉注射劑更是搶救垂危病人不可缺少的急救藥品，近十幾年來，臨床醫(yī)師應(yīng)用地塞米松磷酸鈉預(yù)防和治療各類中西藥引起的藥物過敏及治療病毒性感冒引起的發(fā)燒等癥，使地塞米松臨床用藥量逐年增加。

聯(lián)合用藥(Drug?combination)是指為了達到治療目的而采用的兩種或兩種以上藥物同時或者先后應(yīng)用。以往抗惡心和嘔吐藥物治療基本有單一用藥以及聯(lián)合用藥的策略。單一用藥治療惡心和嘔吐常有僅可控制30%-60%甚或更少患者的惡心和嘔吐，對急性嘔吐效果差；效果不好增加劑量，療效增加不多，而副作用可按對數(shù)級增加；一般只作用一個受體位點并不能達到有效的治療效果等缺點。而聯(lián)合用藥具有作用機制不同的藥物抗惡心和嘔吐作用能累加、協(xié)同或互補，較單方用藥可有效提高惡心和嘔吐的控制率；小劑量聯(lián)合用藥可減少單一用藥時劑量增大導(dǎo)致的不良作用；并用藥物可以互相限制另一藥物的副作用等優(yōu)點。故聯(lián)合用藥已成為治療化療、放療或術(shù)后所致的惡心和嘔吐的主要用藥方式。格拉司瓊與地塞米松聯(lián)合用藥作為治療化療、放療或術(shù)后所致的惡心和嘔吐的有效方法已得到醫(yī)生與患者的一致認同，并且已廣泛運用于臨床，其優(yōu)勢在于通過兩藥的協(xié)同作用，有效地提高惡心和嘔吐的控制率，并且減少使用劑量，降低毒副作用。

透皮給藥系統(tǒng)(Transdermal?drug?delivery?system,TTDS)經(jīng)皮給藥制劑從本世紀70年代開始，己成為藥劑學(xué)領(lǐng)域中的一個研究熱點。與常規(guī)給藥方法比較，它具有顯著的特點：①改善病人的順應(yīng)性，不必頻繁給藥，特別是對用藥方案不熟悉或記不準的老年患者，顯得特別重要；②藥物經(jīng)皮吸收后直接進入體循環(huán)，藥物吸收不受消化道內(nèi)pH、食物和藥物在腸道移動時間等復(fù)雜因素影響；避免胃腸道對藥物的破壞作用和肝臟的首過效應(yīng)，減少用藥的個體差異性；③經(jīng)皮給藥作用時間長，緩釋效果明顯，減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔；④血藥濃度平穩(wěn)，避免藥物濃度過高和濃度過低現(xiàn)象的出現(xiàn)，降低毒副作用；⑤經(jīng)皮給藥為無創(chuàng)傷性給藥，不會造成肌體的損傷；⑥用藥部位在體表，中斷給藥方便，提高安全性，降低口服給藥或注射給藥的危險性。

透皮給藥系統(tǒng)雖有許多優(yōu)點，但皮膚對大多數(shù)藥物仍是一道難以通透的屏障，許多藥物透皮給藥后，通透速率達不到治療要求，因而不能保證足夠量的藥物滲透皮膚進入體內(nèi)。格拉司瓊油水分配系數(shù)為0.78，極易溶于水，地塞米松油水分配系數(shù)為3.92，為脂溶性化合物，兩藥性質(zhì)存在一定的差異性，依靠自己的透皮能力，達不到治療要求，必須尋求合適的促進藥物吸收的途徑能同時增加兩者的經(jīng)皮吸收速率，才能達到療效。因此制備兩者的復(fù)方透皮貼劑有一定的技術(shù)難度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種格拉司瓊和地塞米松復(fù)方經(jīng)皮控釋貼劑，通過選擇合適的透皮促滲劑，克服了格拉司瓊和地塞米松油水分配系數(shù)差異大導(dǎo)致滲透量不穩(wěn)定的缺陷，同時讓理化性質(zhì)不同的格拉司瓊和地塞米松兩種藥物有較高的滲透量且在較長的時間內(nèi)維持較高的血藥濃度。

本發(fā)明的貼劑由背襯層、壓敏膠骨架型含藥儲庫層和保護膜組成，其中壓敏膠骨架型含藥儲庫層含格拉司瓊、地塞米松、透皮促滲劑、交聯(lián)劑、增塑劑和壓敏膠，透皮促進劑優(yōu)選氮酮，且以壓敏膠骨架型含藥儲庫層總重量計氮酮的含量為2%-5%，為重量百分比。