[發明專利]坦度替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201310192198.3
• 申請日: 2013-05-22
• 公開（公告）號: CN103242245A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種坦度替尼的制備方法。

背景技術

坦度替尼(Tandutinib)是千年制藥公司(Millennium)研制開發的一種新型口服小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，屬于一種合成的哌喹唑啉類化合物，主要治療急性骨髓系白血病、多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征。臨床研究表明，坦度替尼對FMS樣酪氨酸激酶-3(FLT-3)、PDGFR和干細胞因子受體(c-KitR)等受體酪氨酸激酶有抑制作用。

坦度替尼的化學名為：化學名為4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]-N-(4-異丙基氧苯基)哌嗪-1-甲酰胺。

根據坦度替尼的結構特征，其合成路線設計可分為兩類：第一類是喹唑啉母核的4-位先與哌嗪基側鏈結合，再依次進行6-和7-位的官能團轉化；第二類是喹唑啉母核先進行6-和7-位的官能團轉化，再與哌嗪基側鏈在4-位縮合。

專利WO2002/16351首次報道了坦度替尼及其類似物的合成方法。以芳草酸為原料，通過芐基化、硝化、還原和氯化形成喹唑啉中間體(IV)。中間體(IV)與Boc保護的哌嗪縮合后，進行7-位的官能團轉化，得到中間體(V)。中間體(V)脫除哌嗪的Boc保護基，該仲胺與相應的酰氯、羧酸或異氰酸酯反應形成4-位的酰胺取代基，制得坦度替尼(I)。

《Journal?of?Medicinal?Chemistry》2002年第45卷第17期第3772頁報道了另一種坦度替尼的制備方法。同樣以芳草酸為原料，通過酯化、醚化、硝化、還原、環化形成側鏈官能團化的喹唑啉中間體(II)。該中間體(II)經過氯化，再與4-位側鏈N-(4-異丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)縮合制得坦度替尼(I)。很顯然，該方法在喹唑啉環合和4-位縮合反應過程中，省去了芳草酸上羥基的芐基化保護和脫保護、哌嗪環的Boc保護和脫保護，使得整個合成路線更加合理和快捷，收率也有較大的提高。

考察目前坦度替尼的制備方法，盡管第二種方法比第一種方法更加簡潔，但喹唑啉母核與哌嗪衍生物的縮合仍然需要通過氯化來實現。由于氯化反應涉及對環境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亞砜、光氣或三氯氧磷等氯化劑，有時還要涉及相關官能團的保護和脫保護。所以有必要尋求一種能簡化工藝步驟、減少環境污染和降低生產成本的新的坦度替尼(I)的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的坦度替尼(I)的制備方法，該制備方法工藝簡潔，原料易得，質量可控，適合工業化生產。

為實現上述發明目的，本發明采用了如下主要技術方案：一種坦度替尼(I)的制備方法，

該方法包括步驟：6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(II)和N-(4-異丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)在有機堿和縮合劑作用下，進行一步縮合反應制得坦度替尼(I)。

此外，本發明還提供了如下附屬技術方案：

所述縮合反應的原料6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(II)和N-(4-異丙基氧苯基)甲酰胺-1-哌嗪(III)的投料摩爾比為1∶1-2，優選1∶1.1-1.4。

所述縮合反應的縮合劑為N，N，-二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-羥基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)，優選苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)。