[發(fā)明專利]一種3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310192064.1
• 申請(qǐng)日: 2013-05-22
• 公開（公告）號(hào): CN103242222A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賀新;徐云根;王均偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 徐云根;賀新
• 主分類號(hào): C07D213/55
• 分類號(hào): C07D213/55
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體涉及一種制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽的方法。

背景技術(shù)

3-吡啶乙酸鹽酸鹽（I）為合成抗骨質(zhì)疏松藥利塞膦酸鈉（Risedronate?Sodium）的關(guān)鍵中間體。骨質(zhì)疏松是一種全身代謝性疾病，以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化、骨的脆性增加并易骨折為特征，已成為老年人、尤其是絕經(jīng)后婦女的常見病、多發(fā)病。利塞瞵酸鈉為第三代雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑，臨床主要用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。

目前，3-吡啶乙酸鹽酸鹽的工業(yè)化制備方法均以煙酸乙酯為原料，經(jīng)縮合、水解得3-乙酰吡啶，再經(jīng)改良的Willgerodt反應(yīng)制得3-吡啶硫代乙酰嗎啉，最后經(jīng)堿或酸水解得到I。

早期文獻(xiàn)（J?Am?Chem?Soc.1957,79:4226和J?Am?ChemSoc,1947,69(7):1797）在制得3-乙酰吡啶后，先通過改良的Willgerodt反應(yīng)制得3-吡啶硫代乙酰嗎啉，最后經(jīng)堿水解得到I。由于采用氫氧化鈉溶液水解，后處理繁瑣，氯化鈉難以除盡，兩步收率58.5%，但質(zhì)量較差。中國(guó)新藥雜志（2004年第13卷第4期第245-247頁(yè)）報(bào)道的方法與此類似。

中國(guó)專利文獻(xiàn)（CN1431198A）公開的制備方法中，其中的3-乙酰吡啶經(jīng)Willgerodt反應(yīng)制得3-吡啶硫代乙酰嗎啉后，用鹽酸水解，可以得到較純的I，兩步收率61.6%～63.8%。安徽化工（2001年第3期第21-22頁(yè)）和化學(xué)試劑（2006年第28卷第6期第369～370頁(yè)）報(bào)道的方法與此類似，兩步收率分別為63%和58%。

以上方法中，均將3-乙酰吡啶先通過改良的Willgerodt反應(yīng)制得3-吡啶硫代乙酰嗎啉，最后經(jīng)堿或酸水解得到I的粗品，再經(jīng)重結(jié)晶得到3-吡啶乙酸鹽酸鹽（I）的純品。這些方法大同小異，但均存在制備流程長(zhǎng)，涉及的設(shè)備多，中間體和產(chǎn)品的后處理繁瑣，溶劑消耗大，收率中等，成本較高，產(chǎn)品純度不高，“三廢”量大等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是尋找一種反應(yīng)過程處理簡(jiǎn)化、生產(chǎn)效率高、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、環(huán)境友好的3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備方法。

本發(fā)明的制備方法包括：

3-乙酰吡啶與硫磺及嗎啡啉回流反應(yīng)12小時(shí)后，減壓蒸餾除去嗎啡啉，殘留物直接加入鹽酸回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮，冷卻析晶，過濾得白色針狀結(jié)晶。濾液繼續(xù)濃縮后加入濃鹽酸，冷卻析晶，又得部分白色針狀結(jié)晶，白色針狀結(jié)晶即是高純度的3-吡啶乙酸鹽酸鹽。

其中：

加入鹽酸后，回流反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選4～10小時(shí)。

3-乙酰吡啶、硫磺、嗎啡啉的摩爾比優(yōu)選：1：1～1.2：4～8。

回流反應(yīng)中鹽酸的濃度為20%～37%，為重量百分比。

3-乙酰吡啶、鹽酸的重量比優(yōu)選：1：2～5。

3-乙酰吡啶、濃鹽酸的重量比優(yōu)選：1：0.5～0.7。

本發(fā)明采用“一鍋煮”的方法，由文獻(xiàn)報(bào)道的兩步反應(yīng)、兩次后處理、一次重結(jié)晶，縮短為兩步反應(yīng)、一次后處理，并免除重結(jié)晶。

文獻(xiàn)以3-乙酰吡啶為原料，在Willgerodt反應(yīng)后，含有3-吡啶硫代乙酰嗎啉的反應(yīng)液一般采用以下三種處理方法：（1）將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，再分步濃縮結(jié)晶；（2）反應(yīng)液倒入冰水后攪拌析出固體，過濾得部分產(chǎn)品；母液再用乙酸乙酯萃取，經(jīng)干燥、濃縮、乙醇重結(jié)晶又得到部分產(chǎn)品，兩者合并后進(jìn)行下一步反應(yīng)；（3）反應(yīng)液回收嗎啡啉，所得油狀物用95%乙醇重結(jié)晶。整個(gè)處理過程比較繁瑣。本發(fā)明在Willgerodt反應(yīng)結(jié)束后，回收嗎啡啉后直接加入鹽酸進(jìn)行下一步的水解，縮短了后處理時(shí)間，節(jié)省了重結(jié)晶溶劑。

文獻(xiàn)在第二步用酸水解結(jié)束后，先減壓回收溶媒，加入異丙醇析出粗品，再用異丙醇重結(jié)晶得到3-吡啶乙酸鹽酸鹽（I）；本發(fā)明在反應(yīng)結(jié)束后回收部分溶劑，經(jīng)冷卻析晶，得到純的白色針狀結(jié)晶，母液繼續(xù)濃縮后，加入適量濃鹽酸，冷卻析晶，又得到部分純的白色針狀結(jié)晶，合計(jì)兩步反應(yīng)總收率大于69.7%，高于文獻(xiàn)的總收率（58%～63.8%）。

綜上所述，本發(fā)明具有操作步驟簡(jiǎn)化、工時(shí)縮短、所需的設(shè)備少、產(chǎn)品收率高、純度好、原料成本低等優(yōu)點(diǎn)，由于整個(gè)生產(chǎn)過程未用到有機(jī)溶劑，“三廢”明顯減少，更符合綠色化學(xué)的要求。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1