[發(fā)明專利]呫噸酮類化合物及其抗抑郁用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310189939.2
• 申請日: 2013-05-20
• 公開（公告）號: CN104177324A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 石金城;樊明;夏超;劉媛;張桂森;祁超;陳國廣
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué);江蘇省藥物研究所有限公司;江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D311/86
• 分類號: C07D311/86;A61K31/352;A61K31/4025;A61K31/5377;A61P25/24
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類呫噸酮類化合物以及其在抗抑郁藥物中的運用。

背景技術(shù)

抑郁癥（depression）是一種常見的情感障礙性精神疾病，以顯著而持久的心境低落為主要特征。抑郁癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給他們帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。2004年世界衛(wèi)生組織公布的一項調(diào)查顯示：抑郁癥位列全球疾病負(fù)擔(dān)第三位，占全球疾病總負(fù)擔(dān)的4.3%，預(yù)測其患病率至2020年將僅次于心臟病位居第二位。抑郁癥的發(fā)病機制甚為復(fù)雜，誘因較多，這就給開發(fā)抗抑郁藥物帶來不少困難。

根據(jù)臨床的研究結(jié)果，形成各種學(xué)說來解釋抑郁癥的發(fā)病機制，目前存在以下幾種假說：單胺類神經(jīng)假說、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子缺失假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)假說等，其中為大多數(shù)學(xué)者所接受和應(yīng)用最為廣泛的是單胺類神經(jīng)假說。單胺類神經(jīng)假說是最早提出的假說，該假說推斷抑郁癥病發(fā)是由于腦內(nèi)單胺類物質(zhì)的減少與缺失。早期的臨床發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物異丙肼能夠提高突觸內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，此外，降壓藥利血平可以減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而使部分患者出現(xiàn)了抑郁癥癥狀。隨后大量的研究表明，大部分抗抑郁藥物可以提高突觸內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，現(xiàn)在上市的抗抑郁藥物也大多基于這個的理論開發(fā)的，包括三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRIs）、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）、5-HT、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）等。

至今用于臨床治療抑郁癥的大多數(shù)藥物伴隨較大的毒副作用，尋求療效好、副作用低的抗抑郁藥一直是研究者所努力的方向。天然產(chǎn)物是新藥研發(fā)的重要源頭，目前臨床上運用的藥物中，約1/3來之于天然產(chǎn)物。呫噸酮又叫二苯并γ-吡喃酮，其衍生物廣泛分布于高等植物或微生物中，是藥用植物的一種有效成分。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，母核上的取代基種類和位置的不同，使其具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗抑郁、抗病毒等藥理活性。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)部分胺烷基類呫噸酮對比于對照品文拉法辛具有很好的抗抑郁活性，具有發(fā)展成為治療抑郁癥良好應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上提供一種具有很好的抗抑郁活性的胺烷基類呫噸酮衍生物。

本發(fā)明的另一目的是提供一種上述化合物的制備方法。

本發(fā)明的第三個目的是提供一種上述化合物在抗抑郁方面的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：

式（I）所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

R₁選自氫、鹵素、取代或非取代的C_1～6烷基、取代或非取代的C_1～6烷氧基、硝基、氰基、-CH₂R₃中的一種或幾種，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基中的一種或幾種；

R₂為取代氨基或取代或非取代的含氮雜環(huán)，所述取代基選自鹵素、C_1～6烷基、C_1～6鹵代烷基、硝基、氰基中的一種或幾種。

在一種優(yōu)選方案中，R₁選自氫、氟、氯、溴、C_1～3烷基、C_1～3鹵代烷基、C_1～3硝基烷基、C_1～3氰基烷基、C_1～3烷氧基、硝基、氰基、-CH₂R₃中的一種或幾種。

進(jìn)一步優(yōu)選的，R₁選自氫、氯、C_1～3烷基、C_1～3鹵代烷基、C_1～3烷氧基中的一種或幾種。

在一種優(yōu)選方案中，R₂為C_1～6烷基單取代或雙取代的氨基或者C_1～6烷基取代或非取代的含氮雜環(huán)。

進(jìn)一步優(yōu)選的，R₂為C_1～6烷基雙取代的氨基，C_1～3烷基取代或非取代的吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、嗎啉基、巰基嗎啉基或哌嗪基。

更進(jìn)一步優(yōu)選的，R₂為或n為0～2（即n為0、1或2）。