[發(fā)明專利]巰基煙酸類化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310188043.2
• 申請日: 2013-05-20
• 公開（公告）號: CN103265478A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張萬年;王慧;繆震元;李濤;吳岳林;王琴;盛春泉;羅森;姚建忠;劉雄
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學;中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/79;C07D213/803;A61K31/455;A61P39/02;A61P31/04
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類巰基煙酸類化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

梭菌屬細菌毒素包括肉毒神經(jīng)毒素和破傷風毒素。破傷風毒素由梭狀芽孢桿菌屬破傷風梭狀桿菌在厭氧環(huán)境中產(chǎn)生，在臨床上可引起破傷風。肉毒神經(jīng)毒素（Clostridium?Botulinum?Neurotoxins，簡稱肉毒毒素）是一組已知毒力最強的蛋白質(zhì)（包括A-G型），主要是由梭狀芽孢桿菌屬肉毒桿菌在厭氧環(huán)境中產(chǎn)生，其靜脈注射半數(shù)致死量約為1ng/kg，吸入半數(shù)致死劑量約為3ng/kg。常見肉毒毒素中毒主要是由于食用污染的食物、傷口感染產(chǎn)生毒素進入體內(nèi)及嬰兒腸道中的毒素前體通過消化產(chǎn)生活性毒素而發(fā)生。此外，A型肉毒毒素已經(jīng)廣泛用于膽堿能神經(jīng)和肌肉功能障礙的臨床治療，以及應用于美容去皺，治療使用中有可能因用藥過量、誤用濫用和（或）不良反應而出現(xiàn)全身肉毒中毒癥狀。肉毒中毒潛伏期較短，病程發(fā)展快，病情較嚴重，病死率高。其中引起人類中毒的主要是A、B、E、F型，而B型對人的神經(jīng)毒性最強。B型肉毒毒素中毒預防和治療的藥物是抗毒素馬血清，能對80%以上的中毒病人有效，但此類藥物存在明顯的副作用，臨床報道約9%病例出現(xiàn)血清病和過敏性反應(Black?RE,et?al.Am?J?Med,1980,69:567-570)，嚴重限制了馬血清抗毒素的廣泛應用。為解決此類藥物存在的缺陷，針對肉毒毒素輕鏈設(shè)計小分子抑制劑成為近年來研究熱點，Roques?BP等發(fā)展出一類高活性含硫多肽類化合物，最高活性的化合物對B型肉毒毒素輕鏈的Ki值達2.3nM，但未見后續(xù)的動物整體活性報道(Anne?C,et?al.J?Med?Chem,2003,46:4648-4656;Bioorg?Med?Chem,2003,11:4655-4660;Blommaert?A,et?al.Bioorg?Med?Chem,2004,12:3055-3062)。Janda?KD等在2011年發(fā)現(xiàn)L-菊苣酸能顯著抑制B型肉毒毒素輕鏈，并且該化合物對A亞型也有一定程度的抑制活性(Salzameda?NT,et?al.Chem?Commun,2011,47:1713–1715)。

破傷風和肉毒中毒具有相似的致病過程，是由毒素的重鏈C端與神經(jīng)細胞膜上的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，酸性環(huán)境使得其結(jié)構(gòu)重排，并促使重鏈N端進入膜內(nèi)，同時輕鏈去折疊，二硫鍵被還原后作為鋅離子金屬酶轉(zhuǎn)入細胞，催化裂解一類胞內(nèi)底物蛋白（A、E型肉毒神經(jīng)毒素作用于突觸小體相關(guān)蛋白SNAP-25，B、D、F、G型肉毒神經(jīng)毒素及破傷風毒素作用于突觸小泡相關(guān)膜蛋白VAMP），從而影響乙酰膽堿的轉(zhuǎn)移，干預神經(jīng)沖動的傳導，而引起運動神經(jīng)麻痹或興奮。如果對結(jié)合、轉(zhuǎn)入和催化3個環(huán)節(jié)進行一個或幾個環(huán)節(jié)的抑制或阻遏，可有效抑制毒素的神經(jīng)毒性。而以具有酶活性的毒素輕鏈為靶點設(shè)計和發(fā)展催化類抑制劑成為近些年的研究熱點。Harry?B等體外高通量篩選植物、海洋組織、真菌天然提取物對梭菌屬毒素產(chǎn)生抑制的物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了30種非亞型抑制劑，其中5種提取物可同時抑制B型、E型肉毒毒素。Smith?LA等在2009年發(fā)現(xiàn)了喹啉醇衍生物CB7969312是一種潛在抑制劑，通過結(jié)合到A型肉毒毒素輕鏈活性位點的大疏水區(qū)口袋的Zn催化區(qū)域，有效地中和A型肉毒毒素對N2a細胞的毒性（Roxas-Duncan,V,et?al.Agents?Chemother.2009,53:3478-3486;Pang,Y.-P.et?al.PLos?One2009,4,e7730.）。Janda?KD等在2010年發(fā)現(xiàn)lomofungin能抑制A型肉毒毒素輕鏈（Ki值6.7±0.7uM），顯示出典型的非競爭性動力學(Eubanks,L.M.,et?al.ACS?Med.Chem.Lett.2010,1:268-272.)。這些報道的化合物對毒素輕鏈具有體外抑制作用，有些化合物在整體毒素和動物模型水平也具有抑毒效應，但活性仍有提升空間。另外，目前報道的大多數(shù)化合物具有毒素型特異抑制活性，而交叉抑制作用還有待提高。

因此有必要研究發(fā)展一類活性化合物，可以對梭菌屬神經(jīng)毒素（多型肉毒毒素和破傷風毒素）具有更廣范圍的體外抑制和拮抗作用，而且可以在整體動物水平體現(xiàn)出較高抗毒活性，從中研發(fā)新的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類巰基煙酸類化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物；本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物的制備方法；本發(fā)明的第三目的是提供該類化合物及其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物作為藥物的應用。