[發明專利]一種去氫雌馬酚的制備方法

無效

• 申請號: 201310187560.8
• 申請日: 2013-05-20
• 公開（公告）號: CN103224481A
• 公開（公告）日: 2013-07-31
• 發明（設計）人: 張華;苑蘭蘭;遲帥;陳仕杰;沈明輝;王雪微
• 申請（專利權）人: 黑龍江大學
• 主分類號: C07D311/58
• 分類號: C07D311/58
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標事務所 23109
• 代理人: 韓末洙

技術領域

本發明涉及一種去氫雌馬酚的制備方法。

背景技術

3-(4-羥基苯基)-2H-1-苯并吡喃-7-醇（去氫雌馬酚，Haginin?E）具有良好的抗腫瘤作用，它可以有效的誘導腫瘤細胞凋亡，而對正常細胞無作用。目前報道其主要用于治療卵巢癌，宮頸癌及前列腺癌。去氫雌馬酚的抗癌作用已經得到流行病學和體外證實。其結構式如下：

有關脫氫雌馬酚的制備方法相關文獻報道較少，在（TetrahedronLett,2009,50,2121～2123）上公開的脫氫雌馬酚的合成方法如下所示：

此合成方法起始原料廉價易得，但涉及到的反應步驟較多，收率不高，生產周期也較長，不適合工業放大生產。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有去氫雌馬酚的制備方法工藝復雜和收率較低的問題，而提供一種去氫雌馬酚的制備方法。

本發明去氫雌馬酚的制備方法按下列步驟實現：

一、O,O-二乙酰基大豆苷元的制備：

a、向反應瓶中加入大豆苷元、乙酸酐和溶劑Ⅰ，以100～300r/min的速度攪拌均勻后加入質量百分含量為98%的硫酸，然后加熱回流3～6h，得反應液；

b、向步驟a中的反應液中加入0℃～4℃的蒸餾水，并以100～300r/min的速度攪拌均勻，得到固液混合物；

c、過濾步驟b得到的固液混合物，收集固相物，按固相物與溶劑Ⅰ質量體積比為1g：1～5mL的比例混合進行重結晶，然后在5～10℃的溫度下冷卻10～30min后過濾，再將過濾收集得到的固相物在45～55℃下干燥4～8h，得到O,O-二乙酰基大豆苷元；其中步驟a中大豆苷元與乙酸酐的摩爾比為1︰2～4，大豆苷元與溶劑Ⅰ的質量體積比為1g︰6～10mL，質量百分含量為98%的硫酸與大豆苷元的體積質量比為1mL︰10～15g，步驟b中蒸餾水與步驟a中大豆苷元的質量比為1︰3～5；

二、O,O-二乙酰基-4-羥基大豆苷元的制備:

d、將步驟c得到的O,O-二乙酰基大豆苷元與質量百分含量為99.8%的溶劑Ⅱ按質量比為1︰6～10的比例加入到反應釜中，然后加入質量百分含量為10%的Pd/C，混合均勻后得到混合溶液；

e、反應釜抽真空，當真空度為0.09MPa時向反應釜內通入氮氣置換空氣8～10次，每次5～10min，再持續通入氫氣，當反應釜壓力為5～15atm時，加熱反應釜至20℃～30℃，反應8～15h后得到混合液；

f、過濾步驟e的混合液，收集濾液，在轉速為45～90r/min，溫度為30℃～50℃的條件下采用旋轉蒸發法蒸出濾液中的溶劑Ⅱ，收集固相物，采用無水乙醇對固相物進行重結晶，然后在5℃～10℃溫度下冷卻10～30min后過濾，再將過濾收集得到的固相物在45～55℃下干燥2～3h，得到O,O-二乙酰基-4-羥基大豆苷元；其中步驟d中O,O-二乙酰基大豆苷元與質量百分含量為10%的Pd/C的質量比為1︰1～10，步驟f中固相物與無水乙醇的質量體積比為1g︰5～10mL；

三、去氫雌馬酚雙乙酰化物的制備:

g、向反應瓶中加入步驟f得到的O,O-二乙酰基-4-羥基大豆苷元和溶劑Ⅲ，以100～300r/min的速度攪拌均勻后，加入酸性溶液，然后加熱至25℃～70℃反應6～10h，再降溫至20℃～30℃，得到反應液；

h、將步驟g得到的反應液在轉速為45～90r/min，溫度為40℃～50℃的條件下采用旋轉蒸發法蒸出溶劑Ⅲ收集殘余物，再向殘余物中加入無水乙醇，繼續在轉速為45～90r/min，溫度為40℃～50℃的條件下采用旋轉蒸發濃縮得到固體產物；

i、將步驟h得到的固體產物用乙酸乙酯進行重結晶，然后在5℃～10℃下冷卻10～30min，過濾收集固相物，將收集到的固相物在45～55℃下干燥2～4h，得到去氫雌馬酚雙乙酰化物；其中步驟g中O,O-二乙酰基-4-羥基大豆苷元和溶劑Ⅲ的質量比為1︰10～15，O,O-二乙酰基-4-羥基大豆苷元與酸性溶液的質量比為1︰0.5～1.5，步驟h中無水乙醇與殘余物的質量比為5～10︰1；步驟i中固體產物與乙酸乙酯的質量比為1︰8～15；

四、去氫雌馬酚的合成:

j、向反應瓶中加入步驟i得到的去氫雌馬酚雙乙酰化物和溶劑Ⅳ，混合均勻后加入NaOH與水質量比為1.0～1.2︰5的混合溶液，以100～300r/min的速度攪拌均勻后，加熱至50℃～70℃反應5～8h得到反應液；