[發明專利]一種(-)-石杉堿甲的制備方法

無效

• 申請號: 201310183591.6
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN103224467A
• 公開（公告）日: 2013-07-31
• 發明（設計）人: 趙守明;陳平;彭少平;莊銀槍;石榮珍;謝金生;謝蔚華
• 申請（專利權）人: 浙江萬邦藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;A61K31/4748;A61P25/28
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種石杉堿甲的拆分方法，該方法通過將消旋體石杉堿甲制備成手性酸鹽，再通過重結晶、游離進一步制備成(-)-石杉堿甲。

技術背景

石杉堿甲是從石松科植物千層塔[Huperzia?serrata(Thunb)Thev.]中分離到的一種高活性生物堿。通常用其光學異構體(-)-石杉堿甲作為藥物活性成分,(-)-石杉堿甲的結構式如下：

(-)-石杉堿甲，其化學名稱為：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亞乙基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲基環辛四烯并[b]吡啶-2-(1H)-酮。

(-)-石杉堿甲是一高效、高選擇性的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,具有提高學習、記憶效果的功能,可用于多種神經精神類疾病的治療。

(-)-石杉堿甲片于1995年在中國上市，臨床用于老年癡呆癥（AD）和記憶障礙的治療；在國外石杉堿甲作為食品添加劑、功能性飲料活性成分得到廣泛使用，主要用于改善老年人記憶功能，提高運動員大腦反應速度。

天然(-)-石杉堿甲在石杉科植物千層塔中含量只有萬分之一左右，由于千層塔系植物生長周期長達8-10年，單純的提取遠遠不能滿足市場需求，必須借助化學合成來提高市場供應量。

(-)-石杉堿甲的化學制備主要有不對稱合成和外消旋體拆分法兩種方法。

在專利WO2009120774中，Underiner.Gail等人采用不對稱Trost反應進行手性合成，并通過柱層析、重結晶等方法得到單一異構體，采用該中間體再經多步反應制得(-)-石杉堿甲，其反應過程如下：

在專利CN101333190中，閻家麒等利用金雞納堿類生物堿作為手性輔劑，進行不對稱邁克爾加成/醛醇縮合反應，所得到的中間體非對映異構體過量百分比為64%，采用該中間體再經多步反應制得(-)-石杉堿甲，其反應過程如下：

利用以上不對稱合成的方法進行放大生產時，除了成本高、難以產業化以外，所得產品的光學純度往往偏低，在后續步驟仍然借助拆分手段才能得到藥用的合格原料。

在專利CN101130520中，何煦昌等人將化學合成得到的外消旋O-甲基-石杉堿甲與酸性拆分劑(-)-2,3-二苯甲酰-L-酒石酸形成非對映異構體鹽，經有機溶劑反復重結晶純化，再經游離、脫保護得(-)-石杉堿甲，其反應過程如下：

但該方法拆分后得到的中間體收率僅為16%，最終導致產物成本增加。

由于現有技術的上述缺陷，需要找到適合大規模工業化生產的方法，以降低生產成本，提高收率，提高純度，滿足市場的需求。

本發明人發現，石杉堿甲的消旋體(+)-石杉堿甲比較容易獲得，如通過CN101333190文獻方法得到，而且成本低廉。

通過用拆分劑拆分的方法將石杉堿甲的消旋體拆分成其光學異構體(-)-石杉堿甲目前未見任何報道。

本發明人意外的發現，直接以(+)-石杉堿甲與手性酸在合適的溶劑中成鹽，得到(+)-石杉堿甲手性酸鹽；再經重結晶、游離等過程可以得到高純度的(-)-石杉堿甲，目標構型回收率大于70%，光學純度大于99.5%，化學純度大于99.5%，完全符合藥用原料的需求。

發明內容

本發明公開了一種(-)-石杉堿甲的制備方法，所述方法包括以下步驟：

1）將(+)-石杉堿甲與手性酸成鹽，得到(-)-石杉堿甲手性酸鹽；

2）將(-)-石杉堿甲手性酸鹽脫鹽得到(-)-石杉堿甲。

其中步驟1）中(+)-石杉堿甲使用CN101333190文獻方法制備，其成本價格為：50元/克，也可以購買得到。