[發(fā)明專利]一種(-)-石杉堿甲的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310183591.6
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN103224467A
• 公開（公告）日: 2013-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙守明;陳平;彭少平;莊銀槍;石榮珍;謝金生;謝蔚華
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江萬邦藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;A61K31/4748;A61P25/28
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

1.一種(-)-石杉堿甲的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

1）將(+)-石杉堿甲與手性酸成鹽，得到(-)-石杉堿甲手性酸鹽；

2）將(-)-石杉堿甲手性酸鹽脫鹽得到(-)-石杉堿甲，

其中步驟1）中所述手性酸選自：（D）-二苯甲酰酒石酸、（D）-酒石酸、（D）-蘋果酸、（D）-扁桃酸和（D）-樟腦磺酸。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，其中步驟1）中所述成鹽是將(+)-石杉堿甲與手性酸在溶劑中反應(yīng)得到，其中，(+)-石杉堿甲和手性酸摩爾比范圍為1:0.5至1:2，(+)-石杉堿甲和溶劑的比例為1:5-1:15,其中所述溶劑選自：乙醇，乙酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，水中的一種或多種混合溶劑，操作如下：

將(+)-石杉堿甲非對映體混合物懸浮在溶劑中,混合均勻后加入手性酸，攪拌0.5-2小時，過濾，固體經(jīng)重結(jié)晶，得(-)-石杉堿甲手性酸鹽，其中所述重結(jié)晶使用的溶劑選自：丙酮，乙醇，乙酸乙酯，水中的一種或多種混合溶劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，其中步驟1）中所述成鹽是將(+)-石杉堿甲與手性酸在溶劑中反應(yīng)得到，其中，所述溶劑為丙酮和水、乙醇和水的混合溶劑，丙酮和水的比例為1:1-5:1；乙醇和水的比例為1:1-5:1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟2）所述脫鹽，方法如下：

將(-)-石杉堿甲手性酸鹽加入到水中，兩者比例為1:2-1:8,混合均勻后以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到：9.0-10.0，析出結(jié)晶后，過濾，得到固體，經(jīng)干燥得(-)-石杉堿甲。

5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下：

將(+)-石杉堿甲非對映體混合物懸浮在溶劑中，加入手性酸，攪拌，過濾，固體經(jīng)重結(jié)晶，得(-)-石杉堿甲手性酸鹽，將(-)-石杉堿甲手性酸鹽加入到水中，以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH，過濾，固體真空干燥得(-)-石杉堿甲。

6.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下：

將(+)-石杉堿甲非對映體混合物懸浮在乙醇中，加入（D）-二苯甲酰酒石酸，攪拌1小時，過濾，固體經(jīng)重結(jié)晶，得(-)-石杉堿甲（D）-二苯甲酰酒石酸鹽，將(-)-石杉堿甲（D）-二苯甲酰酒石酸鹽加入到水中，以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9.0-9.3，過濾，固體真空干燥得(-)-石杉堿甲。

7.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下：

將(+)-石杉堿甲非對映體混合物懸浮在乙醇/水混合溶劑中，加入（D）-二苯甲酰酒石酸，攪拌1小時，過濾，固體經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶，得(-)-石杉堿甲（D）-二苯甲酰酒石酸鹽，將(-)-石杉堿甲（D）-二苯甲酰酒石酸鹽加入到水中，以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9.0-9.3，過濾，固體真空干燥得(-)-石杉堿甲。

8.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下：

將(+)-石杉堿甲懸浮在丙酮/水或乙醇/水的混合溶劑中，其中溶劑丙酮和水的比例為1:1-5:1，乙醇和水的比例為1:1-5:1，(+)-石杉堿甲和溶劑的重量比例為1:5-1:15，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成鹽，(+)-石杉堿甲和D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩爾比為1:0.5至1:2，成鹽后，經(jīng)過濾、洗滌、干燥得到(-)-石杉堿甲手性酸鹽，將該鹽加入到水中，兩者重量比例為1:2-1:8,混合均勻后以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到：9.0-9.3，析出結(jié)晶后，過濾，得到固體，經(jīng)干燥得(-)-石杉堿甲。