[發明專利]一種制備3，4-取代的硫代苯甲酰胺的方法及其在非布司他合成中的應用

無效

• 申請號: 201310183413.3
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN104163782A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 李能剛
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司;重慶匯智藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07C327/48
• 分類號: C07C327/48;C07D277/56
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技術領域

一種制備3，4-取代的硫代苯甲酰胺的的方法，該方法的產物可用于抗痛風新藥非布司他（Febuxostat）的合成。

背景技術

非布司他（Febuxostat）最早于2008年4月獲歐洲藥品管理局（EMA）批準上市，用于治療尿酸過高及引起的相關疾病，如痛風。非布司他的化學名為：2-（3-氰基-4-異丁氧基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸，化學結構式如下。

非布司他分子結構中母核部分是2-取代苯基噻唑衍生物，其合成主要是以3，4-取代的硫代苯甲酰胺（2）為原料與2-鹵代的乙酰乙酸乙酯(3)環合而成，反應式如下。

按照專利EP0513379/1992的描述，化合物2與2-鹵代的乙酰乙酸乙酯(3)環合成噻唑環5-甲酸酯，再經過對苯環4-位酚羥基的異丁基化、3-位硝基還原后重氮化，然后進行氰基取代，最后水解噻唑-5-甲酸酯得非布司他。

化合物2為構建非布司他噻唑環的重要原料。專利EP0513379中對4-取代和3，4-雙取代的硫代苯甲酰胺（2）的合成引述J.?Am.?Chem.?Soc.,1960,82:2656的方法。該方法的化學反應式如下。

該方法的操作步驟是將3，4-雙取代的苯基腈（4）與硫代乙酰胺在氯化氫（g）飽和的DMF溶劑中加熱至80℃保溫反應后，加入適量水，然后用氫氧化鈉溶液中和而得3，4-雙取代的硫代苯甲酰胺化合物（6）。該反應是一個可逆的熱力學平衡反應，依據此方法產物的收率較低，約50%～55%。

JP6-329647/1994和JP10-45733/1998的非布司他合成工藝專利中是以4-羥基硫代苯甲酰胺為原料，首先與2-鹵代的乙酰乙酸乙酯(3)環合成噻唑環5-甲酸酯，然后在苯環的3-位引入甲酰基，然后轉化為氰基，最后噻唑-5-甲酸酯水解得非布司他（Febuxostat）。

US2005/0027128公開了4-羥基硫代苯甲酰胺合成的改進方法，反應式如下：

該方法的操作步驟是將4-羥基苯腈與硫化氫氣體以及溶劑水置于密閉高壓設備中，加熱至70℃發生加成反應得4-羥基硫代苯甲酰胺，本方法雖步驟短，但對反應釜要求耐高壓和密閉，三廢排放污染大，操作繁瑣。

發明內容

本發明所解決的技術問題是提供一種所需設備要求相對較低，工藝污染小，產品收率高，操作簡便適宜于工業化的制備3，4-取代的硫代苯甲酰胺的方法。

本方法的化學反應式如下：

該方法的化學反應機理是硫代乙酰胺（5）在酸性條件下水解為硫化氫和乙酰胺，硫化氫立即對化合物（7）苯環上的腈基加成而得硫代苯甲酰胺衍生物，該反應是一個不可逆的單向反應，副產物為乙酰胺。

該方法包括以下操作步驟：將3，4-取代的苯甲腈（7）和硫代乙酰胺（5）依次加入含氯化氫有機溶劑和適量水的溶液中，加熱并保溫攪拌，反應結束后冷卻，加入水稀釋，加堿水中和后析出固體，過濾即得3，4-取代的硫代苯甲酰胺。

使用該方法制得的3，4-取代的硫代苯甲酰胺可依據相關文獻方法合成得到抗痛風藥非布司他（Febuxostat）。

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。在閱讀本發明講授的內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。

具體實施方式：

實施例1

在3000毫升的三口燒瓶中依次加入4-羥基苯腈240g(2.0mol)（化合物A）和硫代乙酰胺280g(3.7mol)（化合物C），再加入DMF（含氯化氫22%,w/w）溶液950毫升和水36毫升(2.0mol)，將其加熱至60℃～65℃并保溫攪拌反應3.0小時，TLC檢測原料反應畢，停止加熱。冰水浴冷卻反應液至10℃～20℃，加入水500毫升稀釋，然后加入25%氫氧化鈉水溶液約800毫升調pH=6～7，繼續攪拌1.0小時，過濾得4-羥基硫代苯甲酰胺220g，（HPLC含量：98.2%），收率為71.8%，熔點:95～97℃。以4-羥基苯腈為原料，其他操作條件相同，變更反應溶劑和溫度等因素制備4-羥基硫代苯甲酰胺的研究結果見表1。

表1?變更反應溶劑和溫度等因素的研究結果