[發明專利]一種5-氟-吲哚-2-酮的合成方法

無效

• 申請號: 201310182796.2
• 申請日: 2013-05-17
• 公開（公告）號: CN103288709A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 孔祥俊;賈邦樂;馬家松;孔令航;孔曉偉
• 申請（專利權）人: 安徽世華化工有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 安徽合肥華信知識產權代理有限公司 34112
• 代理人: 余成俊

技術領域

本發明涉及一種5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，屬于化學合成領域。

背景技術

5-氟-吲哚-2-酮是一種很重要的醫藥中間體,廣泛應用于鎮痛抗炎藥的合成原料。近年來又用于作為合成新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物舒尼替尼[1](Sunitinib)的合成原料,使得市場需求量逐漸增大。而目前國內沒有生產工藝成熟的供應商,因此非常有必要對其合成工藝進。

發明內容

本發明目的在于公開一種5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，本發明方法的反應條件溫和、操作簡便、提純簡單、化學收率高、成本低，適于工業化生產的。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于反應式如下:

所述的一種5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，其特征在于具體包括以下步驟：

A：?

（1）加入540-560mL水至三口反應瓶中,攪拌下加入138-140?g硫酸鈉,待硫酸鈉溶解完全后，攪拌下加入29-30?g水合氯醛；

（2）攪拌下加入22-24?g濃鹽酸和18-20?g鄰氟苯胺溶解于180-200mL水中?；攪拌下加入36-38?g鹽酸羥胺溶于另外的180-200mL水中；

（3）將步驟(2)中的溶液分別緩慢的滴加到步驟(1)的溶液中,?對步驟（1）的反應裝置加熱至60-65?C，保持溫度反應3-4小時，HPLC檢測反應完全后降溫至20-30℃，過濾得到淡黃色粗品，加入15-20ml乙醇淋洗，烘干得到化合物2；

B：

（1）加入38-40?g甲烷磺酸至三口反應瓶中并氮氣保護，開啟攪拌后分批加入44-46克步驟A得到的化合物2至三口瓶中，直至溫度升至65-70℃時,停止加入，溫度穩定在50-55℃后再一次將剩余的化合物2加入到三口瓶中，溫度控制在70-75℃下反應，至HPLC檢測反應完全后停止反應；

（2）待上述降至室溫，將反應液緩慢的滴加到0--5℃的水中，攪拌60-70分鐘，過濾，濾餅用100-120ml的水洗滌至PH為7-8，烘干得到化合物3；

C：

（1）將980-1000g乙二醇加入到三口瓶中，裝上回流冷凝管，并氮氣保護；升溫至90-95℃后，緩慢滴加83-85%的水和肼175-180?g至三口瓶中；緩慢升溫至190-200℃開始回流后攪拌3-4小時，待固體先溶解，后又析出，再緩慢溶解后，再攪拌2-3小時，HPLC檢測反應基本完全，反應液完全澄清后，降溫至10-20℃攪拌30-40分鐘，過濾，濾餅用50-60ml乙二醇洗滌得到粗品化合物4；

（2）將粗品化合物4加入到1500-1600ml的甲基叔丁基醚中，升溫攪拌回流30-40分鐘，然后降溫至10-15℃，過濾，濾餅用30-40ml甲醇洗滌，烘干得到5-氟-吲哚-2-酮。

具體實施方式

實施例

一種5-氟-吲哚-2-酮的合成方法，反應式如下:

具體包括以下反應步驟：

A：?

（1）加入540mL水至三口反應瓶中,攪拌下加入138?g硫酸鈉,待硫酸鈉溶解完全后，攪拌下加入29.7?g水合氯醛；

（2）攪拌下加入22.9?g濃鹽酸和18?g鄰氟苯胺溶解于180mL水中?；攪拌下加入36?g鹽酸羥胺溶于另外的180mL水中；

（3）將步驟(2)中的溶液分別緩慢的滴加到步驟(1)的溶液中,?對步驟（1）的反應裝置加熱至60?C，保持溫度反應4小時，HPLC檢測反應完全后降溫至30℃，過濾得到淡黃色粗品，加入15ml乙醇淋洗，烘干得到20.2?g化合物2；

B：

（1）加入38.7?g甲烷磺酸至三口反應瓶中并氮氣保護，開啟攪拌后分批加入45克步驟A得到的化合物2至三口瓶中，直至溫度升至70℃時,停止加入，溫度穩定在50℃后再一次將剩余的化合物2加入到三口瓶中，溫度控制在70℃下反應，至HPLC檢測反應完全后停止反應；

（2）待上述降至室溫，將反應液緩慢的滴加到0℃的水中，攪拌60分鐘，過濾，濾餅用100ml的水洗滌至PH為8，烘干得到26.3?g化合物3；

C：