[發明專利]一種他克莫司軟膏

有效

• 申請號: 201310182695.5
• 申請日: 2013-05-16
• 公開（公告）號: CN103239391A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: 付劼;張新明;尤斌
• 申請（專利權）人: 江蘇圣寶羅藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/44;A61K47/32;A61K47/20;A61K47/12;A61K47/24;A61K31/436;A61P17/00;A61P37/06
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技術領域

本發明涉及一種含有他克莫司的軟膏組合物。本發明新穎的軟膏組合物可用作皮膚局部給藥系統，用于治療特應性皮炎。

技術背景

特應性皮炎(atopic?dermatitis，AD，也稱為特應性濕疹)是一種以劇烈瘙癢為特征的慢性、復發性、炎癥性皮膚病，其病因和發病機制尚不明確，但普遍認為與免疫功能異常有關。由于缺乏特效治療手段，對患者生活質量影響較大，且其發病率日益上升，因此成為近年來的研究熱點。近40年來，外用皮質類固醇已成為AD的主要治療方法，但這類藥物治療AD存在明顯的局限性，長期應用易導致皮膚萎縮變薄、毛細血管擴張等不良反應，因而僅限于短期治療，并且激素制劑不能用于顏面和頸部。因此迫切需要一種非皮質類固醇類，且安全有效的治療藥物。

他克莫司(Tacrolimus，FK506)，商品名為普樂可復(PullockReusable)，是日本藤澤集團(Fujisawa)于1984年從tsukubaensis鏈霉菌(一種類似真菌的細菌，由Tsukuba在土壤樣本中發現)的發酵培養基中分離而得的一種大環內酯類強效免疫抑制劑。他克莫司的免疫抑制作用比環孢素A(CsA)強10～100倍，因而大大降低了臨床使用劑量，同時不良反應也明顯降低。

已知他克莫司外用可用于治療皮膚病，如特應性皮炎。目前患特應性皮炎的患者數量顯著增加。已知患特應性皮炎患者與正常對象相比表皮脂質和角質水分含量更低，形成水脂膜的能力更低，并且對外部刺激的抵抗閾值更低。而且，已知皮膚的異常干燥或瘙癢是由于皮膚屏障功能的損壞而致。因此，需要含有他克莫司的外用制劑。

已有的含有他克莫司的外用制劑，例如軟膏、洗劑、乳膏和凝膠。大部分含有他克莫司的現有的產品仍然為油性基質軟膏劑，由于該軟膏劑為油脂性基質，因此存在令人不愉快的粘性以及油膩性，而且不容易清洗，更重要的是軟膏基質的特性限制了藥物自其中的釋放，影響藥物滲透性，阻礙藥效的及時發揮。因此，本領域仍然需要有適合于他克莫司給藥特別是通過皮膚給藥的性能改進的組合物。

由于他克莫司在水和脂溶性溶劑中溶解不佳，因此含有其的制劑需要能溶解他克莫司的增溶劑。通常使用表面活性劑作為增溶劑。然而，由于其皮膚刺激性，表面活性劑不適用于治療皮膚病(如特應性皮炎)的制劑。除表面活性劑以外的可用的增溶劑非常有限。這些增溶劑可能如表面活性劑一樣具有皮膚刺激性，或可能使活性成分如他克莫司在化學上不穩定，因此不適宜采用具有所述不理想特性的增溶劑。此外，為了降低他克莫司軟膏引起的皮膚刺激性，優選的是能夠形成不與軟膏基質混溶的穩定液滴分散體的增溶劑。而且，在治療皮膚病(如特應性皮炎)的情況下，由于他克莫司為免疫抑制劑因此優選將其表面遞送。如果全身施用他克莫司，則可引起不期望的副作用(例如腎功能障礙)以及導致感染正常情況下免疫系統可預防的疾病的風險。此外，優選的是藥物產品具有足夠的化學和物理穩定性。

因此，本發明的目的是提供一種具有增強滲透性和低皮膚刺激性的含有他克莫司的外用制劑。

發明內容

本發明提供一種他克莫司的軟膏劑，其中包含他克莫司，軟膏基質、滲透促進劑、聚乙烯醇和薄荷油。

軟膏的基質包括高級脂肪酸及其酯(例如己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、異辛酸鯨蠟酯、羊毛脂和羊毛脂衍生物)、蠟(例如鯨蠟、蜂蠟、地蠟)、高級醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇)、烴類(例如親水性凡士林、白凡士林、純化羊毛脂、液體石蠟)、動物和植物油及其組合。除以上所述基質外，本發明的軟膏可以任選地包含石蠟如液體石蠟、羊毛脂、動物和植物油、天然蠟、氫化大豆磷脂(卵磷脂)、高級醇。所述乳膏還可包含例如表面活性劑(如聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯或聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯乙二醇烷基醚)，pH調節劑(如二異丙醇胺或氫氧化鈉)，穩定劑(如磷酸氫鈉、氯化納或亞硫酸鈉)，防腐劑(如羥苯甲酯、羥苯乙酯等)。

軟膏基質的油相可以選自凡士林、石蠟、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、硬脂酸、植物油、高級醇中的一種或多種。軟膏基質的乳化劑類型可以選自皂類、月桂醇硫酸鈉、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯類等等中的一種或多種。乳化劑的具體物質可選自三乙醇胺、氫氧化鋁、雙硬脂酸鋁、十二烷基酸鈉、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯等等中的一種或幾種。

在本發明的一個實施方式中，優選的軟膏基質的油相為硬脂酸、蓖麻油、凡士林、液體石蠟、羊毛脂中的一種或多種，乳化劑為三乙醇胺、單硬脂酸甘油酯、十二烷基酸鈉、聚山梨酯80中的一種或多種。