[發明專利]一種2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物的制備方法

無效

• 申請號: 201310182468.2
• 申請日: 2013-05-16
• 公開（公告）號: CN103242250A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: 周文峰;李玉博;張素霞;高海翔
• 申請（專利權）人: 中國農業大學
• 主分類號: C07D241/52
• 分類號: C07D241/52
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 陳波

技術領域

本發明屬于生物化工技術領域，具體涉及一種2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物（4-脫氧喹賽多）的制備方法。

背景技術

喹賽多是喹噁啉類的一種，喹噁啉類是具有廣譜抗菌、促生長作用的動物專用藥，其作為飼料添加劑被廣泛用于畜禽養殖業，極具開發前景的喹噁啉類之一。不同于同類的喹乙醇和卡巴氧等有較強毒副作用，喹賽多的毒性小，對豬、羊和魚等靶動物均有良好的抗菌促生長、提高飼料利用率和改善胴體品質等作用，且消除迅速，殘留量低。因此喹賽多有良好的食品安全性和廣闊的應用前景。2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物作為喹賽多代謝物的一種，其合成研究可為同類藥品的合成提供參考，亦可作為殘留研究的標準品。鑒于到目前為止并未發現2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物的發明專利，并且相關文獻大多報道方向是代謝水平研究和作用效果研究。本專利提供了關于2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物的合成方法。

專利“一種乙酰甲喹代謝產物及其制備方法和應用”，公開號?CN?101648917A也介紹了一種關于喹噁啉類藥物代謝物的合成方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物的制備方法，所述2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物為喹噁啉藥物的代謝物，可作為對喹噁啉藥物的各種研究中的標準品的應用。

一種2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物的化學合成方法，所述氧化物分子式為C₁₂H₉N₅O₂，其化學結構式如（I）所示，

包括步驟如下：

1）依次將苯并呋咱、乙酰乙酸乙酯、氫氧化鈣和溶劑加入到反應器中，在40-80℃下反應4-8小時后冷卻過夜，得到3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1,N4-二氧化物；其中苯并呋咱與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為（5-1）:1；氫氧化鈣與苯并呋咱的摩爾比為1：（20-50）；

2）將得到的3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1,?N4-二氧化物在還原劑的條件下進行還原反應，加熱回流1-6小時，回流溫度為60-90℃，冷卻至室溫，減壓濃縮得到固體，再重結晶得到3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1-氧化物；

3）將得到的3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1-氧化物加堿，冰浴進行水解反應，再加入酸調節反應器中溶液的pH為2-4，得到3-甲基喹噁啉-2-甲酸-N1-氧化物沉淀；3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1-氧化物與堿的摩爾比為?1：（1-1.2）；

4）將得到的3-甲基喹噁啉-2-甲酸-N1-氧化物溶于溶劑中，加熱回流進行脫羧的反應，加熱溫度為50-110℃；加熱時間為1-3小時；得到2-甲基-喹噁啉-N1-氧化物；

5）得到的2-甲基-喹噁啉-N1-氧化物溶解在溶劑中進行氧化反應得到2-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物的溶液；氧化反應溫度50-110℃；氧化反應時間為1-6小時，用活性炭脫色后過濾，萃取，干燥后減壓濃縮得到固體化物；

6）得到的2-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物與氰乙酰肼按摩爾比1：（1-2）在溶劑中進行縮合反應，攪拌反應1-3小時，反應溫度為10-30℃，反應后于-1到-4℃冷卻結晶得到2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物。

步驟1）中所述溶劑為異丙醇、甲醇、乙醇的一種或一種以上。

步驟2）中所述還原劑為亞磷酸三甲酯,?3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1,?N4-二氧化物與還原劑的摩爾比為1：（1-1.2）；

步驟2）中重結晶的溶劑為乙醚、正己烷或甲醇的混合溶劑，三種溶劑體積比為（0.5-1）：（0.5-1）：（0-1）。

步驟3）中所述堿為氫氧化鈉的水溶液；酸為鹽酸或硫酸。

步驟4）中所述溶劑為甲苯、乙酸乙酯中的一種或兩種。

步驟5）中所述溶劑為甲苯、乙酸乙酯中的一種或兩種；

步驟5）中所述氧化劑為二氧化硒；其與2-甲基-喹噁啉-N1-氧化物的摩爾比（0.5-1.5）：1。

步驟6）中所述溶劑為水、乙醇中的一種或兩種。

上述反應涉及的反應方程式為：

本發明的方法制備的2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物為喹噁啉類藥物在動物體內能反應生成，其可作為喹噁啉藥物代謝或殘留研究中的標準品應用；本發明的合成方法采用簡單易得的普通溶劑作為反應介質，所用儀器和反應條件也很容易實現，合成步驟簡潔，所得產品純度較高，純度可達95%以上。