[發明專利]一種2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的制備方法

無效

• 申請號: 201310182353.3
• 申請日: 2013-05-16
• 公開（公告）號: CN103214425A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 周文峰;李玉博;張素霞;高海翔
• 申請（專利權）人: 中國農業大學
• 主分類號: C07D241/52
• 分類號: C07D241/52
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 陳波

技術領域

本發明屬于生物化工技術領域，具體一種2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的制備方法。?

背景技術

2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物（1-脫氧喹賽多）屬于喹惡啉類化合物的新品種喹賽多代謝物的一種。喹惡啉類藥物是一類化學合成的具有喹噁啉-N1，N4-二氧化物基本結構的兼有抗菌和促生長作用的動物專用藥。常見的喹惡啉類獸藥主要包括卡巴氧，喹乙醇，喹賽多和喹烯酮等。目前，喹惡啉類獸藥與食品安全的相關性引起了廣泛的關注，通過對喹惡啉類藥物在動物性產品當中殘留的研究，找到藥物的吸收代謝規律，從而指導合理用藥，保障食品安全。在研究該類藥物的代謝途徑時發現，這類藥物中的喹賽多在體內經代謝反應生成2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物。鑒于到目前為止并未發現2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的發明專利，且相關文獻報道方向多是代謝水平研究和作用效果研究。為了使這類藥物的背景信息更加完善，并且進一步證明該代謝物的存在，研究2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的化學準備方法顯得十分重要。該代謝物的制備也可以輔助針對喹惡啉類藥物毒性毒理方面的分析測定工作。?

專利“一種乙酰甲喹代謝產物及其制備方法和應用”，公開號?CN?101648917A也介紹了一種關于喹噁啉類藥物代謝物的合成方法。?

發明內容

本發明的目的是提供一種2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的制備方法，2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物作為喹噁啉藥物的代謝物，可作為對喹噁啉藥物的各種研究中的標準品。?

一種2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物的化學合成方法，所述氧化物分子式為C₁₂H₉N₅O₂，其化學結構式如式（I）所示，?

包括步驟如下：?

1）依次將苯并呋咱、丙酮加入到反應器中，兩者的質量比為1：（1-2.5），攪拌待苯并呋咱完全溶解后，在0.5-2小時內向反應器滴入溶有六氫吡啶的丙酮溶液，苯并呋咱與六氫吡啶的質量比為(6-12)?:1，六氫吡啶與丙酮的體積比為1：10-20，升高反應體系溫度至50-60℃，繼續攪拌，回流1-6小時后冷卻；過濾得3-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物黃色固體；?

?2）將上述產物3-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物溶于溶劑中，在氧化劑下進行氧化回流反應；反應溫度50-110℃，反應1-6小時，純化，得到2-甲酰基喹噁啉-N1,N4-二氧化物；?

3）將上述產物2-甲酰基喹噁啉-N1,N4-二氧化物溶于正丙醇，在還原劑下進行還原回流反應，回流溫度90-100℃，反應時間為0.5-1小時，回流后要冷卻至室溫，產生黃色的沉淀，抽濾后用甲醇洗滌固體，得到純品2-羥基甲基喹噁啉-N1,N4-二氧化物；?

4）將上述產物2-羥基甲基喹噁啉-N1,N4-二氧化物用濃鹽酸，脫水生成3-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物；脫水反應溫度90-100℃，脫水反應時間為0.5-1小時；反應后可用丙酮重結晶，進一步純化3-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物；其中2-羥基甲基喹噁啉-N1,N4-二氧化物與濃鹽酸的質量比為1：（3-5）；?

5）在溶劑中，將上述產物3-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物與氰乙酰肼進行縮合反應，反應溫度為10-30℃；時間為1-3小時；然后在-1到-4℃下冷卻1-5小時結晶得到2-喹噁啉亞甲肼基氰基乙酸-N4-氧化物；反應物3-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物與氰乙酰肼的摩爾比為1：（1-1.5）。?

步驟1）中所述溶劑為丙酮、異丙醇、甲醇、乙醇中的一種或一種以上。?

步驟1）中所述反應體系溫度為60℃。?

步驟2）中所述溶劑為甲苯、乙酸乙酯中的一種或兩種.?

步驟2）中所述氧化劑為二氧化硒，其與3-甲基-喹噁啉-N1,N4-二氧化物的?摩爾比為（0.5-1.5）:1。?

步驟2）中所述純化為：回流后需冷卻至室溫，加入活性炭攪拌，過濾，減壓蒸干，得到2-甲酰基喹噁啉-N1,N4-二氧化物。?

步驟3）中所述還原劑為亞磷酸三甲酯，其與2-甲酰基喹噁啉-N1,N4-二氧化物的摩爾比為（1-1.5）：1。?

步驟5）中所述溶劑為水、乙醇中的一種或兩種。?

上述反應的反應方程式為：?