[發明專利]一種4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1,1’-聯苯-2-甲醇的合成方法

無效

• 申請號: 201310180601.0
• 申請日: 2013-05-15
• 公開（公告）號: CN103265413A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 胡文浩;馮一驍;彭丹丹;王信;劉順英;侯凱;王玨
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07C43/23
• 分類號: C07C43/23;C07C41/30
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明涉及一種4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇的合成方法，屬于化工技術領域。?

在已有的專利(US2012085133A1，EP2468736A1，US20080242711A1)中介紹了一種膽固醇脂轉移蛋白抑制劑III期臨床新藥-安塞曲匹(Anacetrapib)的化學合成過程，而4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇作為一種中間體被應用于此過程。4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇具有如下式所示(2)的化學結構。?

現有技術中專利(US2012085133A1)公開了一種制備4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇的方法，該方法是采用[1，1′-雙(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀作為催化劑，這個化合物的價格非常昂貴，不利于大規模及工業化生產，另外，該反應需32小時完成，反應時間過長，同樣增加了成本。?

發明內容

本發明涉及一種膽固醇脂轉移蛋白抑制劑安塞曲匹中間體，即，4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’聯苯-2-甲醇的合成方法，4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇是用于合成醫藥、農藥的重要化學品。本發明的目的是提供一種以4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸和2-氯-5-三氟甲基芐醇為原料經偶聯反應得到4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇的合成方法。本發明提供一種成本低廉、操作簡單、安全性高、有利于工業化生產的、高產率、高純度的4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇的合成工藝，所得產品純度高能滿足醫藥生產領域的要求。?

本發明提出了一種4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇的合成方法，以4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸和2-氯-5-三氟甲基芐醇為原料，在鈀源催化劑、配體、堿的共同作用下，經偶聯反應得到產物4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇。?

本發明合成方法的反應過程如以下：?

具體包括以下步驟，在反應瓶中投入4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸，用四氫呋喃和水溶解，繼續投入2-氯-5-三氟甲基芐醇和氟化銫，對溶劑用氮氣鼓泡，在氮氣保護下迅速投入醋酸鈀和1，1-雙(二叔丁基膦)二茂鐵，升溫至50℃，HPLC監控反應，大致攪拌6小時時停止加熱，過濾除掉不溶物，旋掉溶劑四氫呋喃，用乙酸乙酯萃取，旋掉乙酸乙酯，用正己烷打漿，得到部分產品，對母液用柱層析洗脫一遍，旋掉溶劑，打漿，既得目標產品4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇。?

本發明合成方法中，所述鈀源為醋酸鈀或氯化鈀或其他等適宜催化劑。配體為1，1-雙(二叔丁基膦)二茂鐵或1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵或其他等。堿為碳酸鉀、氟化銫、氟化鉀、醋酸鉀、碳酸銫或其他等。優選地，所述鈀源催化劑為醋酸鈀，配體為1，1-雙(二叔丁基膦)二茂鐵，堿為氟化銫。?

本發明合成方法中4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸∶2-氯-5-三氟甲基芐醇∶鈀源催化劑∶配體∶堿的用量摩爾比為1.5∶1∶0.02∶0.02∶3。優選地，4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸∶2-氯-5-三氟甲基芐醇∶醋酸鈀(II)∶1，1-雙(二叔丁基膦)二茂鐵∶氟化銫的用量摩爾比為1.5∶1∶0.02∶0.02∶3。?

本發明合成方法中，所述溶劑四氫呋喃∶水的體積比為1∶1～5∶1。優選地，所述溶劑四氫呋喃∶水體積比為3∶1。本發明合成方法中，所述反應溫度為40～55℃。優選地，反應溫度為50℃。反應時間為4～8小時。優選地，反應時間為6小時。產物4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇的HPLC純度大于99％。產物4’-氟-2’-甲氧基-5’-異丙基-4-三氟甲基-1，1’-聯苯-2-甲醇的收率大于80％。?